尼洛替尼的合成路线主要包括以下步骤:
1.化合物A的合成:将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯与二叔丁基二碳酸酯在醇类溶剂中反应,生成3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物A).
2.化合物B的合成:化合物A与3-(4-甲基-1H-咪唑)-5-三氟甲基苯胺在碱的作用下反应,生成2-甲基-5-((3-(4-甲基-1H-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(化合物B).
3.化合物C的合成:化合物B在酸的作用下脱保护,生成3-氨基-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(化合物C).
4.化合物D的合成
化合物C与氰胺在酸的作用下反应,生成3-胍基-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物D).
5.尼洛替尼的合成:化合物D与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮在无机碱的作用下反应,生成尼洛替尼.
在尼洛替尼的制备过程中,可采用低毒,环保的溶剂和无机碱,确保生产过程的安全性和可持续性.优化后的工艺不仅提高了反应速率和产物纯度,还大幅降低了生产成本和副产物生成.