9β,11β-环氧-孕甾-1,4,16-三烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成以醋酸四烯物(3TR)为起始原料,经过溴羟化反应和环氧闭环反应完成.
在溴羟化反应中,以丙酮为溶剂,二溴海因作为溴羟化试剂,在高氯酸的催化作用下,将3TR转化为溴羟物.随后,在环氧闭环反应中,加入碳酸钠水溶液,通过碱性作用生成目标中间体.
然而,传统工艺中,闭环反应完成后,通过加水析料会导致杂质3TR含量偏高(0.5%~1.0%),影响下游产品的质量.为解决这一问题,可对工艺进行了优化.
优化后的工艺主要包括以下步骤:
步骤(1)减压浓缩:将合成反应液减压浓缩,回收溶剂丙酮,得到固液混合物料.
步骤(2)萃取分层:向固液混合物料中加入二氯甲烷,氯仿或甲苯等萃取溶剂,混合后静置分层,分离水相和有机相.
步骤(3)溴羟化反应:在有机相中加入高氯酸和NBS(N-溴代琥珀酰亚胺),于20~30℃进行反应,将残留的3TR转化为溴羟物.
步骤(4)亚硫酸钠水溶液洗涤:向反应液中加入亚硫酸钠水溶液,进一步去除杂质.
步骤(5)减压浓缩与析晶:将有机相再次减压浓缩,加入甲醇,异丙醇或乙酸乙酯等析晶溶剂.
步骤(6)降温析晶:将混合物料降温至-15~0℃,促进目标产物结晶.
步骤(7)离心与干燥:离心分离晶体,并将固体物料在真空干燥设备中干燥,得到高纯度成品.