以中间体5-a的合成为例,其工艺路线可分为五个阶段:
1.起始物料2,3-二氢-1H-茚-4-酚经乙酰化保护酚羟基,收率>100%(粗品);
2.弗里斯重排反应在120℃下用氯化铝催化,获得1-(2,3-二氢-4-羟基-1H-茚-5-基)乙酮(收率82.4%);
3.草酸二乙酯缩合后酸水解,构建吡喃酮环得到4,7,8,9-四氢-4-氧代环戊二烯并[h]-1-苯并吡喃-2-羧酸;
4.钯碳催化加氢还原羰基,需严格控制氢化度以避免过度还原;
5.最后通过CDI活化羧基,氢化二异丁基铝选择性还原为醛基.
对于医药中间体工厂而言,步骤4的反应监测尤为关键.通过中控HPLC确保中间体4-a的纯度≥98%后,方能进行后续还原.此外,步骤5需在-80℃低温条件下操作,以避免副产物生成.