以(S)-N-(4-(N-(2-氧四氢呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺为代表的衍生物,其合成采用模块化设计:
1.关键中间体制备:L-甲硫氨酸在溴乙酸作用下环化,经二氧六环/盐酸体系处理后获得高丝氨酸内酯氢溴酸盐(中间体1),再与对乙酰氨基苯磺酰氯缩合形成磺酰氨骨架(中间体2),最后酸性水解脱乙酰基得到氨基活性位点(中间体3).
2.多样性衍生:中间体3与各类酰氯(如5-溴噻吩-2-甲酰氯,2-甲基呋喃-3-甲酰氯等)在低温条件下发生酰胺化反应,通过调控R基团(噻吩/呋喃/苄基等)的电子效应和空间位阻,可获得IC50值在9.19-869.22μM的活性分子.特别值得注意的是,超低温反应设备供应商提供的-78℃低温环境对部分卤代衍生物的合成收率提升至关重要.