FGFR抑制剂2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的研发与应用
FGFR信号通路与肿瘤治疗的关联成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族作为受体酪氨酸激酶的重要成员,包含FGFR1-4四种亚型,通过激活Ras-MAPK,PI3K-Akt等下游通路调控细胞增殖与分化.临床研究显示,约7.1%的癌症患者存在FGFR基因异常,其中肺鳞癌FGFR1扩增率达20%,膀胱癌FGFR3突变率高达60%.这种特异性使FGFR成为靶向药物开发的热点,而选择性抑制剂的研发对治疗FGFR异常相关癌症具有重要价值.早期多靶点酪氨酸激酶抑制剂如DovItInIb因缺乏选择性存在较大副作用.近年来,AZD-4547等选择性FGFR抑制剂已在临床研究中展现潜力,但其耐药性问题凸显了开发新型不可逆共价抑制剂的必要性.
📌 参考资料/链接：
Diversity and Multi-Target Potential of Pyrazole, Imidazole or Triazole Derivatives in Modern Anticancer Therapy
期刊：International Journal of Molecular Sciences (MDPI)
DOI：10.3390/ijms27104172
📄 详细内容
2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的结构创新
通过结构优化设计,化合物10(分子式C26H32F3N7O3)和36(分子式C26H32F3N7O3)作为代表性化合物,其核心骨架采用2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶结构,并在3位引入丙烯酰胺基团实现共价结合:
合成关键步骤:(1)以3-溴-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺为起始原料,通过MItsunobu反应与Boc保护的氨基醇缩合;(2)钯催化下与3,5-二甲氧基苯硼酸进行SuzukI偶联;(3)酸解脱Boc保护基后,与丙烯酰氯缩合成最终产物.该路线总收率达35-45%,适合公斤级化学合成生产.
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