本研究以蒽二酮为母核,保留其抗肿瘤活性的药效团结构,通过在4位引入长脂肪链,增强了化合物与TopoIIα活性中心的疏水性相互作用.同时,在1位引入类肽侧链,通过L-型氨基酸片段与靶标中的关键氨基酸形成氢键,进一步提高了化合物的抗肿瘤活性.此外,为了提高化合物的水溶性和肿瘤靶向性,还在1位引入了多胺片段,利用多胺转运系统提高药物分子对肿瘤组织的靶向性.
通过以下步骤合成了一系列蒽二酮衍生物:
1.以1,4-二羟基蒽二酮为起始原料,与1-溴烷烃反应生成4-脂肪链取代的蒽二酮中间体.
2.中间体与甲基4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应生成蒽二酮羧酸酯中间体.
3.羧酸酯通过水解反应生成羧酸中间体.
4.羧酸中间体与L-型氨基酸甲酯盐酸盐缩合,最终得到目标化合物.