新的合成路线包括以下关键步骤:
1.式(2)化合物的制备
将(2,4)-二氟苯基)(4-哌啶基)甲酮盐酸盐与盐酸羟胺在弱酸性条件下进行缩合反应,得到Z-异构体含量较高的式(2)化合物盐酸盐.研究发现,反应体系的pH值控制在3-5范围内,并延长加热时间至5-10小时,能够显著提高Z-异构体的含量,这为后续反应的高效进行奠定了基础.
2.N-烃化缩合反应
在碱性条件下,式(2)化合物与式(3)化合物进行N-烃化缩合反应,生成式(4)化合物.该步骤的溶剂选择尤为重要,推荐使用偶极质子溶剂如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺,反应温度控制在回流条件下,反应时间为15-20小时.
3.闭环反应
式(4)化合物在碱性条件下进行闭环反应,生成苯并异噁唑衍生物.此步骤的溶剂可选择水或低级醇,反应时间为5-10小时,反应温度优选回流温度.通过优化反应条件,闭环反应的效果显著提高,且Z-异构体的含量保持在80%以上.
4.催化加氢
在常温常压下,式(5)化合物通过催化加氢反应生成利培酮或9-羟基利培酮.该步骤使用Pd/C或RanyNI作为催化剂,反应条件温和,操作简便,适合工业化生产.