传统α-萘黄酮虽具有显著的CYP1B1抑制活性,但其水溶性极差(<1μg/mL)严重制约临床应用.为解决这一难题,通过对酶-配体复合物晶体结构的深入分析,发现通过B环氮杂化改造可带来三重优势:
1.氮原子孤对电子与酶活性中心的铁离子形成配位键,增强抑制活性
2.碱性氮原子可与酸成盐,大幅提升水溶性(>50mg/mL)
3.避免C环修饰导致的酶选择性下降问题
合成路线采用模块化设计:
第一步:以4,5,8-三甲氧基-2-乙酰基-1-萘酚为起始原料,在HATU/DMAP催化下与含氮杂环甲酸发生酯化,收率达92%
第二步:通过氢化钠介导的分子内环化构建黄酮母核,关键中间体收率71%
第三步:酸性条件下关环得到终产物,经硅胶柱纯化后总收率15-32%