以中间体13为起始原料,通过路易斯酸催化偶联构建嘧啶核心骨架,关键步骤包括:
1.甲硫醚氧化反应:采用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)在二氯甲烷中于0℃精确控制氧化程度,实现硫醚→亚砜(产率67%)或砜(产率62%)的定向转化
2.硝基还原工艺:使用连二亚硫酸钠水相还原体系,相比传统钯碳氢化法更适应中试放大生产
3.丙烯酰化修饰:通过低温滴加(0-5℃)确保迈克尔加成的区域选择性
结构活性关系(SAR)分析显示,亚砜型抗肿瘤药物工厂制备的衍生物中,当R1为氘代甲基(CD3)时,化合物代谢稳定性提升2.3倍;而X/Y位同时引入亚砜与甲硫基(如结构式8),对H1975细胞的IC50值达到0.12nM,显著优于对照化合物(IC50=3.4nM).