含N-甲基加替沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物的制备与应用

背景与意义新药研发的核心在于先导物的发现与结构优化.通过对先导物的结构进行优化,能够显著提升其成药性.基于结构或机制的理性药物设计策略,利用现有药物的优势骨架或药效团片段,创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物,是新药研发最为经济有效的策略之一.氟喹诺酮(FQs)是一类广泛应用于临床的抗菌药,其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”.由于氟喹诺酮的作用靶标——拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶,因此,通过结构修饰的策略,可以将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性,从而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物.然而,尽管氟喹诺酮的C-3羧基是其抗菌活性的必需结构,但它并不一定是抗肿瘤活性的必要药效团.研究表明,使用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体,可以显著提高其抗肿瘤活性.这为如何将抗菌氟喹诺酮药物转化为抗肿瘤分子提供了新的思路.