轴手性骨架是药物分子和天然产物中的重要结构单元.C-N轴手性化合物的不对称合成因其高旋转自由度和低旋转能垒而具有挑战性.自2002年首次报道钯催化的不对称合成C-N轴手性苯胺类化合物以来,多种合成方法被开发出来,包括直接不对称构建C-N键,苯胺的不对称N-H官能团化反应,C-N键邻位C-H键的不对称官能团化反应,不对称从头构建芳环及对称苯胺的去对称化反应.然而,现有方法在反应效率和产物多样性方面仍有改进空间.
本方法以芳基碘化物和芳基溴化物为原料,在钯催化剂,膦配体,手性降冰片烯衍生物和碱的作用下,于有机溶剂中反应,合成C-N轴手性菲啶酮类化合物.反应在保护气体氛围下进行,反应温度为40-100℃,反应时间为1-72小时.优选钯催化剂为Pd(OAc)2,膦配体为三(2-呋喃基)膦,手性降冰片烯衍生物为(1S,4R)-2-降冰片烯乙酯,碱为碳酸钾,有机溶剂为乙腈.
典型反应条件如下:芳基碘化物A:芳基溴化物B:催化剂C:膦配体D:降冰片烯衍生物E:碱F的摩尔比为1.5:1:0.1:0.22:0.5:2.5.反应结束后,通过过滤,浓缩和柱层析纯化产物.
本方法的主要原料芳基碘代物和芳基溴化物均易得,且价格低廉.采用简单的手性降冰片烯衍生物作为手性源,手性诱导效率高,对映选择性高达99%.该方法具有广泛的底物适用范围和良好的官能团兼容性,并可用于克级规模制备C-N轴手性菲啶酮类化合物,为工业化生产奠定了基础.