高对映选择性合成手性四氢喹唑啉类衍生物的研究与应用

手性四氢喹唑啉类衍生物的重要性

手性四氢喹唑啉类衍生物是一类重要的有机合成中间体,广泛应用于天然产物和医药中间体的合成中.许多上市药物,如AfacIfenacIn和DPC-083,都含有这种骨架单元.然而,现有的合成方法往往存在底物来源有限,反应收率低,立体选择性强等问题,这限制了手性四氢喹唑啉类衍生物的进一步应用.

合成方法的发展与突破

近年来,可团队在合成手性四氢喹唑啉类衍生物方面取得了重要进展.早期的工作中,可采用铜催化4-乙炔基-3,1-苯并恶嗪-2-酮与1,3,5-三嗪的不对称[4+2]-环加成反应,尽管成功合成了目标化合物,但底物的合成难度较大,且反应收率和立体选择性不够理想.基于这一背景,可进一步优化了催化体系,并开发了一种新的合成方法.

该方法的核心在于使用铱催化剂催化外消旋的2-氨基苯基烯丙基醇和1,3,5-三嗪化合物进行不对称[4+2]-环加成反应.该反应具有以下优势:

底物来源广泛,2-氨基苯基烯丙基醇易于合成.

反应条件温和,通常在0℃至室温下进行.

区域选择性和对映选择性高,目标产物的ee值可达99%.

反应机理与条件优化

在氩气保护下,铱催化剂和手性配体首先溶解于二氯乙烷中,搅拌10分钟使两者充分配位.随后,将底物2-氨基苯基烯丙基醇,1,3,5-三嗪化合物和添加剂三氟乙酸依次加入反应体系中,置换氩气后,反应在0℃至室温下进行24小时,最终通过TLC制备板纯化得到目标产物.

优化后的反应条件如下:

铱催化剂的用量为2-氨基苯基烯丙基醇当量的2%-4%.

手性配体为S-构型的亚磷酰胺配体,使用量为铱催化剂摩尔量的400%.

添加剂三氟乙酸的当量为1,3,5-三嗪化合物当量的200%-400%.