手性二芳基吲哚甲烷类化合物是一类重要的有机分子,广泛存在于天然产物和药物活性分子中.其结构中的手性中心对生物活性具有关键影响,因此在药物研发中备受关注.本文介绍了一种在水油两相体系中,通过手性双功能催化剂催化FrIedel-Crafts二芳基甲基化反应,高效合成手性二芳基吲哚甲烷类化合物的方法.
该方法以2-(芳基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和羟基吲哚为原料,在氮气氛围下,通过手性双功能催化剂和缚酸剂的协同作用,于20~30℃反应1-48小时,最终通过硅胶柱层析分离得到目标化合物.手性双功能催化剂包含至少一个叔胺和氮方酸功能团,能够有效诱导反应的高立体选择性.
水油两相体系是该方法的显著特点之一.通过水与有机溶剂的混合,可以实现有机化合物与水溶性离子化合物的有效分离或结合.常用的有机溶剂包括二氯甲烷,氯仿,1,2-二氯乙烷,四氢呋喃等.缚酸剂则选择碳酸钠,碳酸钾等无机碱,以促进反应的顺利进行.
手性双功能催化剂的设计是该方法的另一关键.通过引入叔胺和氮方酸功能团,催化剂不仅能够高效催化反应,还能实现高立体选择性.例如,催化剂(7)-h在实验中被证明能够以93%的收率和97%的对映体过量值(ee)得到目标产物.
以6-甲氧基-2-(苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚和4-羟基吲哚为反应物,在催化剂(7)-h的作用下,反应24小时后,通过硅胶柱层析分离得到目标化合物.核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)分析证实了产物的结构,手性高效液相色谱(HPLC)进一步验证了其高立体选择性.
此外,不同的底物取代苯酚和吲哚类化合物也参与了类似反应,均表现出较高的收率和立体选择性.例如,6-甲氧基-2-(3-三氟甲氧苯基(对甲苯磺酰基)甲基)苯酚与4-羟基吲哚反应,收率达93%,ee值达98%.