金鸡纳类不对称小分子催化剂近年来成为研究热点,对于新型不对称催化反应的发现及应用,尤其是在手性药物中间体的工业化生产中发挥着关键作用.这类催化剂的衍生物可涉及多种有机化学反应,部分反应效果显著,取得了很高的对映选择性(ee值),其产业化应用前景广阔.根据E.J.Corey等的研究,金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的结构中,桥头N位于四面体中心,需屏蔽三个面以确保底物负离子与N中心有效接触.
金鸡纳类不对称小分子催化剂已发展至第三代.第一代催化剂由DollIng小组报道,用于环状酮的不对称烷基化反应;第二代由Donell小组发现,应用于甘胺酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应;第三代则在第二代基础上进一步优化,提高了催化效率和选择性.
以金鸡纳碱为母核,与溴代芳香乙酮在室温条件下反应,可高效合成一类新型手性相转移催化剂.这类催化剂具有半缩酮的六元刚性环状结构,能够更有效地屏蔽催化剂的两个面,使另一面充分暴露,增加底物与催化剂接触的机会,从而提高产物的ee值.特别是当芳香乙酮的芳环上有大位阻取代基和吸电子取代基时,产物的ee值更高.
合成方法如下:将金鸡纳碱与2-溴芳香乙酮在丙酮或异丙醇中室温下搅拌反应,得到固体相转移催化剂.常用的金鸡纳碱类化合物包括奎宁,奎尼丁和辛可尼定,而2-溴芳香乙酮则为2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮.
新型手性相转移催化剂可用于甘氨酸叔丁酯衍生物的不对称烷基化反应.甘氨酸叔丁酯衍生物作为非天然氨基酸的前体,在手性非天然氨基酸的合成中具有重要意义.可以溴苄为对象,优化了催化剂和反应条件,发现在10℃,50%KOH-甲苯溶剂中,使用10mol%辛可尼定与2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮合成的催化剂,苄基化收率可达90%,ee值达90%.其他底物的烷基化反应收率在65%-85%之间,ee值在68%-88%之间.
具体实施案例如下:
实施例1:DXY-1的合成
将奎宁与4’-三氟甲基-2-溴代苯乙酮反应,室温下搅拌18小时,过滤,洗涤,干燥得产品,收率99%.
实施例2:DXY-2的合成
使用奎尼丁,方法同实施例1,收率97.22%.
实施例3:DXY-3的合成
使用辛可尼定,方法同实施例1,收率98.72%.