手性发卡林醇类化合物具有共轭二炔醇类结构,在抗肿瘤,神经保护,抗真菌和抗炎等方面表现出显著的生物活性.然而,天然来源的发卡林醇类化合物在植物中含量低,提取分离困难,导致其成本高昂且结构种类有限.例如,天然结构的发卡林醇对HepG2肝癌细胞没有抗增殖活性.因此,通过化学合成方法获得结构多样且生物活性更强的手性发卡林醇类似物成为研究热点.
目前,手性共轭二炔醇类化合物的化学合成主要分为两种途径:一种是通过制备关键中间体手性炔丙醇,再与单炔烃进行偶联反应;另一种是直接通过端基1,3-二炔类化合物对羰基化合物的不对称加成反应.后者因其在形成新碳-碳键的同时生成手性中心,操作步骤更为简便,成为更优选择.
在本研究中,采用了氨基醇配体催化体系,通过端基1,3-二炔类化合物与醛底物的不对称加成反应,合成了多种手性发卡林醇类似物.催化体系包括氨基醇配体,金属试剂,有机碱和有机溶剂,反应条件温和,产率高,选择性好.例如,使用(1S,2S)-3-(叔-丁基二甲基硅醇基)-2-N,N-二甲氨基-1-(4-硝基苯)丙烷-1-醇作为配体,配合三氟甲磺酸锌和三乙胺,在二氯甲烷中与1-(三异丙基硅基)-1,3-丁二炔和2-氟苯甲醛反应,成功合成了(S)-1-(2-氟苯基)-5-(三异丙基硅基)-戊烷-2,4-二炔-1-醇,化学收率高达99%.
合成的特定构型手性发卡林醇类似物在抗HepG2肝癌细胞方面表现出优异的活性.例如,化合物(S)-1-(2-氟苯基)-5-(三异丙基硅基)-戊烷-2,4-二炔-1-醇的IC50值为165.6±1.1μM,而(S)-1-(2-氯苯基)-5-(三异丙基硅基)-戊烷-2,4-二炔-1-醇的IC50值更低,为110.9±1.0μM.这些结果表明,通过化学合成获得的手性发卡林醇类似物具有显著的抗肿瘤潜力,为开发新型抗癌药物提供了重要参考.