手性药物是医药行业的前沿领域,2001年和2021年诺贝尔化学奖均授予了手性催化的主要贡献者.目前,世界上使用的药物总数约为2000种,其中手性药物占50%以上,在临床常用的250种药物中,手性药物多达200种.手性药物的关键制备技术被国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)列为“十大改变世界的化学技术发明”之一.不对称催化技术是获得手性分子最高效,最绿色的途径,其核心科学问题之一是优势手性配体和催化剂的创制.
基于这一背景,可设计并开发了一种新型的手性三吡啶-双吡咯并咪唑酮配体(TPy-BPI).该配体包含三吡啶基团和吡咯并咪唑酮基团,其中三吡啶的氮基团和吡咯并咪唑酮基团的叔胺氮原子属于富电子配位位点,能够与路易斯金属形成五元环配位,从而生成手性配体金属复合物.这种配体在不对称催化反应中具有重要的应用价值,且其合成方法非常经济简便.
TPy-BPI的合成路线如下:将原料脯氨酰胺1a与三吡啶-二甲醛在无水乙醇中回流12小时,反应液经处理后,通过柱层析纯化,得到淡黄色固体TPy-BPI-1.该合成方法不仅高效,而且具有较好的空气稳定性和广泛的适用性,对各种取代基都有很好的兼容性.
TPy-BPI在不对称催化吲哚参与的FrIedel-Crafts烷基化反应中表现出了优异的催化效果.通过将该配体与路易斯酸NI(OTf)2原位生成手性复合物,可验证了其在不同取代基的吲哚与烯酮内酰胺的FrIedel-Crafts烷基化反应中的不对称催化效果.实验结果表明,TPy-BPI能够显著提高反应的立体选择性,为手性药物的高效绿色合成提供了核心技术.
在实际应用中,可选择吲哚4a和烯酮内酰胺5a的FrIedel-Crafts烷基化反应作为模板反应,验证了TPy-BPI的不对称催化效果.实验结果显示,TPy-BPI-1~TPy-BPI-15对各种取代基的吲哚与烯酮内酰胺的FrIedel-Crafts烷基化反应均显示了良好的不对称催化效果,证明了其作为新型优势手性配体的潜力.