钯催化不对称烯丙基环加成反应合成手性含氧八元环化合物

手性含氧八元环化合物的合成背景

手性含氧八元环结构广泛存在于天然产物和药物分子中,例如抗疟活性的吲哚生物碱DecursIvIne,抗溃疡活性的二苯并环辛二烯型木脂素IsoschIzandrIn,以及FDA批准的抗菌药物瑞他莫林.然而,天然产物分离或生物合成途径获取手性含氧八元环结构化合物成本高,耗时长且产量低.

传统合成方法中,由于焓效应和熵效应以及跨环相互作用,高效构建手性大环化合物具有较大难度.因此,开发新颖,简洁高效的不对称环加成反应,不仅可以弥补现有手性大环化合物合成方法的不足,还能为天然产物全合成,药物中间体及其他功能性分子合成提供新途径.

钯催化不对称烯丙基环加成反应

自1963年HuIsgen课题组首次发现偶极离子介导的环加成反应以来,该策略已广泛用于构建各种手性环状化合物.其中最经典的1,4-偶极离子环加成过程遵循伍德沃德-霍夫曼规则,且催化过程可轻松调整区域选择性和立体选择性.

2012年,HayashI课题组报道了在零价钯和手性亚磷酰胺配体共同催化下,使用γ-亚甲基-δ-戊内酯作为1,4合成子与异氰酸酯进行不对称[4+2]环加成反应,合成了一系列手性戊内酰胺类化合物.2021年,可课题组报道了在Et3B存在下,使用Pd2(dba)3·CHCl3和亚磷酰胺类配体共同催化下,使用γ-亚甲基-δ-戊内酯与蒽类化合物完成了钯催化下的不对称[4+4]环加成反应.然而,对于不对称的[4+4]环加成反应来构建含氧八元环化合物仍然没有报道.

钯催化不对称[4+4]环加成反应的具体实施

本发明以结构简单,价格低廉的钯催化剂和易于合成的手性配体作为催化体系,实现手性含氧八元环化合物的高效不对称合成.具体实施步骤如下:

在溶剂中,采用钯催化体系催化γ-亚甲基-δ-戊内酯化合物Ⅰ和邻醌甲基化物Ⅱ发生[4+4]环加成反应,生成手性含氧八元环化合物Ⅲ.溶剂可为乙苯,甲苯,四氢呋喃等,且需经无水无氧处理.钯催化剂可为Pd2(dba)3·CHCl3等,手性配体由三氯化磷与相应化合物反应制得.