手性氨基酸是生物体的重要组成部分,在生命活动中的物质代谢,信息传递等方面发挥着关键作用.例如,赖氨酸可以促进大脑发育和脂肪代谢,色氨酸能够促进胃液及胰液的产生,而苯丙氨酸则有助于消除肾及膀胱功能的损耗.此外,手性氨基酸在医药,化妆品,农药化学和食品添加剂等领域也有广泛应用.L-(+)-麦角硫因(ErgothIoneIne)是一种天然的L型氨基酸,具有抗氧化功能,能够抑制紫外线引起的细胞DNA,蛋白质和脂质损伤,因此在化妆品中常被添加作为功能性原料.
手性氨基酸也是许多药物的结构单元.例如,EtIlevodopa是抗帕金森药物中的重要成分,而Reyataz则是一种高效的抗艾滋病药物.在有机合成中,光学活性的α-氨基酸还可以作为手性助剂,例如脯氨酸在不对称合成中广泛用于手性诱导.
在众多非天然氨基酸中,α-烯丙基氨基酸因其易于进行官能团转化,成为用途最为广泛的合成砌块之一.因此,合成手性烯丙基取代的氨基酸引起了研究人员的极大兴趣.
尽管已有多种方法用于合成手性烯丙基氨基酸,但大多数方法存在反应条件苛刻,催化体系复杂以及产生大量金属废弃物等问题.例如,Jørgensen小组使用(R)-Tol-BINAP-CuPF6催化烯丙基锡试剂对亚胺酸酯进行不对称烯丙基化反应,虽然收率较高,但底物范围局限且会产生金属废弃物.Lectka小组使用(R)-Tol-BINAP/Cu(ClO4)2催化烯丙基硅试剂对亚胺酸酯进行反应,尽管对映选择性较好,但其亚胺酸酯范围仍然受限.
此外,BenaglIa小组使用AgOTf与手性亚胺配体催化烯丙基三丁基锡烷的反应,虽然产率高达100%,但对映选择性较低且仅适用于单一底物.MIkamI小组开发的troposBIPHEP-金(I)配合物催化方法也存在底物范围局限和金属废弃物问题.Jacobsen小组使用手性芳酰胺作为阴离子-攫取催化剂,虽然反应收率和对映选择性均较高,但需要在低温下进行,反应条件较为苛刻.
针对上述方法的不足,本文提出了一种基于铋盐和手性磷酸催化体系的脱水串联反应方法,用于高效合成手性烯丙基甘氨酸衍生物.该方法采用苯胺衍生物,乙醛酸酯和烯丙基硼酸频哪醇酯作为反应底物,通过两步反应完成:首先,苯胺衍生物与乙醛酸酯在甲苯溶剂中脱水生成中间产物;随后,中间产物在铋盐和手性磷酸催化下与烯丙基硼酸频哪醇酯进行不对称烯丙基化反应,最终得到手性烯丙基甘氨酸衍生物.
该方法具有以下优势:
1.反应条件温和:所有反应均在室温下进行,无需低温或高温条件,降低了能耗和操作难度.
2.高对映选择性:通过手性磷酸的催化作用,产物的对映选择性高达93%以上.
3.绿色环保:使用铋盐作为金属催化剂,铋属于绿色金属,价格低廉且对环境友好,反应过程中无需添加氧化剂,减少了废弃物的产生.
4.原料易得:所有原料均廉价易得,化学性质稳定,生产成本低,适用于大规模工业化生产.