恶性肿瘤是全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一,其死亡率仅次于心血管疾病.化学药物治疗是传统癌症治疗的重要手段之一,而铂类药物在临床化疗中占据重要地位.自从顺铂被发现具有抗肿瘤活性以来,铂类药物的研发一直是药物无机化学领域的热点.然而,传统铂类药物存在水溶性低,毒性大等缺点,限制了其临床应用.因此,开发新型铂类配合物,尤其是具有多功能,多靶点和高选择性的配合物,成为当前研究的重要方向.
与此同时,手性在生物系统中具有重要作用,许多生物大分子如酶,受体等都具有手性特征.手性药物对映体在药代动力学和药效学上的差异使其在临床应用中表现出复杂性.单一对映体药物通常比外消旋体具有更好的疗效和安全性,因此近年来手性药物的单一对映体应用逐渐成为趋势.
以手性4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮为配体的铂(II)配合物,可通过溶液法或溶剂热法合成.在溶液法中,将配体与二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于极性溶剂中,加热至回流温度进行反应,最终通过浓缩,析出得到目标产物.极性溶剂包括水,甲醇,乙醇,丙酮等,可根据需要选择合适的溶剂组合.溶剂热法则将混合溶液置于密闭容器中,在25~120℃条件下反应,最终得到目标产物.
例如,在溶液法中,将(+)-4-(2,3-二羟基丙基)-甲酰胺-6-氮杂苯并蒽酮溶解于甲醇中,二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)溶解于水中,混合后在80℃下反应28小时,最终得到产率高达95%的目标产物.溶剂热法则通过将混合溶液置于厚壁玻璃管中,在80℃下反应72小时,产率可达87%.
通过对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制实验,发现手性铂(II)配合物具有显著的抗肿瘤活性.关键词工厂在实验中发现,两种配合物对人肝癌细胞BEL-7404和人肺癌细胞A549的抑制作用尤为显著,其IC50值分别为14.5±0.2μM和7.9±0.1μM.与临床化疗药物顺铂相比,左旋型配合物的活性提高了约2~3倍.
此外,配合物对人正常肝脏细胞HL-7702的毒性较小,显示出良好的抗肿瘤选择性.例如,右旋型配合物对正常细胞的IC50值是对肿瘤细胞的2.3~5.8倍,表明其在抗肿瘤治疗中具有较高的安全性.