手性是自然界中普遍存在的现象,尤其在药物开发和有机合成中具有重要意义.近年来,手性化合物的合成从传统的金属催化,酶催化逐步发展到有机小分子催化,这一领域的突破性进展为手性药物的研发提供了更多可能性.有机小分子催化剂因其廉价,易得,稳定,无毒以及对水和空气的稳定性等优势,逐渐成为不对称催化研究的热点.
自本世纪初以来,有机不对称催化迅速崛起,成为继金属催化和酶催化之后的第三大类催化方法.双官能团结构的有机小分子催化剂因其高效性和广泛的适用性而备受关注.其中,二芳基脯氨醇醚和硫脲类化合物因其独特的催化机制和反应多样性,成为研究重点.
二芳基脯氨醇醚具有高效性和立体选择性,能够与多种底物形成活化的中间体,进而实现特定构型的取代或加成反应.例如,与醛形成烯胺中间体,与α,β-不饱和醛形成二烯胺中间体,或与α,β-不饱和醛形成亚胺正离子中间体.这些中间体能够进一步与亲电试剂或亲核试剂反应,实现催化目标.
硫脲类化合物则因其活性结构(-HN-CS-NH-)而表现出较强的生物活性和催化性能.研究发现,手性硫脲衍生物在亚胺,醛以及缺电子烯烃与亲核试剂的不对称加成反应中具有显著的催化效果,广泛应用于MIchael加成,MannIch反应,Henry反应等重要有机合成反应.
手性二芳基脯氨醇醚硫脲类催化剂的合成路线包括以下步骤:
1.甲磺酰化反应:以二氯甲烷为溶剂,在惰性气氛中,将化合物1a或1b与甲磺酰氯,三乙胺在0~10℃下反应,得到化合物2a或2b.
2.氨基化反应:以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,将化合物2a或2b与NaN3在50~70℃下反应,得到化合物3a或3b.
3.硅醚化反应:以二氯甲烷为溶剂,将化合物3a或3b与三氟甲磺酸三甲基硅酯,三乙胺在室温下反应,得到化合物4a或4b.
4.还原反应:以甲醇为溶剂,Pd/C为催化剂,将化合物4a或4b在氢气气氛中反应,得到化合物5a或5b.
5.硫脲化反应:以二氯甲烷为溶剂,将化合物5a或5b与3,5-二(三氟甲基)异硫氰酸苯酯在-78℃下反应,最终得到手性二芳基脯氨醇醚硫脲类催化剂.