铱催化不对称氢化合成手性胺的技术与应用

背景技术

多元并环杂环手性化合物是天然产物和生物活性分子的重要组成部分,其在药物研发中具有广泛的应用.通过不对称氢化合成这些化合物,不仅方法简单,直接,而且高效.然而,由于多元并环芳香杂环化合物的稳定芳香性及其可能存在的脱氢芳构化,其不对称氢化一直是一个充满挑战的课题.

近年来,铱催化的不对称氢化反应在合成手性胺方面取得了显著进展.铱的金属前体和手性双膦配体的配合物能够在温和条件下实现高对映选择性的氢化反应,这使得该方法在工业应用中具有潜在的价值.

反应机理与工艺优化

在铱催化的不对称氢化反应中,铱的金属前体与手性双膦配体形成配合物,作为催化剂.反应通常在有机溶剂中进行,有机溶剂的选择对反应的对映选择性和反应速率有重要影响.四氢呋喃(THF)和1,4-二氧六环是常用的有机溶剂.

反应的第一阶段是催化剂的制备,将铱的金属前体和手性双膦配体加入有机溶剂中,反应生成催化剂.第二阶段是底物的不对称氢化,将催化剂,有机溶剂和吡咯/吲哚[1,2-a]并喹喔啉底物混合,通入氢气进行反应.

为了提高反应的效率和选择性,可以在反应体系中加入醋酸酐作为添加剂.醋酸酐的加入量和反应时间的调控,可以分别或同时获得两种氢化产物,即原位保护的氢化产物和直接氢化的产物.

应用实例

以吡咯[1,2-a]并喹喔啉为例,手性双膦配体(R)-SegPhos或(R)-MeO-BIphep与铱的金属前体1,5-环辛二烯氯化铱二聚体配合,在四氢呋喃中进行不对称氢化反应.反应压力为600psI-1000psI,温度为30℃-60℃,反应物浓度为0.025-0.5mmol/mL.通过这种方法,可以高效合成手性三级胺化合物,其对映体过量最多可达到97%.

除了吡咯[1,2-a]并喹喔啉,吲哚[1,2-a]并喹喔啉和菲啶等多元并环芳香杂环化合物也可以通过类似的方法进行不对称氢化.以吲哚[1,2-a]并喹喔啉为例,反应在30℃下进行48小时,可以得到高产率和高对映选择性的手性胺产物.