手性药物工业的迅速崛起,离不开不对称合成方法学研究的极大发展.不对称催化有机合成是获得手性化合物最有效且最有利的方法之一.在不对称催化有机合成反应中,手性膦配体的结构是达到高反应活性和高对映选择性的关键.因此,手性膦配体的开发一直是学术界和产业界关注的重点研究领域.
1996年,张万斌和池田功小组首次合成出了只具有面手性C2-对称的二茂铁P,P-配体,并成功将其应用到烯丙基取代反应中,得到了高达94％e.e的光学收率.这一发现为手性配体的设计和合成提供了新的思路.
在C2-对称轴手性配体的基础上,研究者们进一步探索了通过变换茂金属来调节两个环戊二烯环间的距离,从而改变配体与金属配位时所形成的二面角(扭角),最终改变催化反应的手性场.基于这一概念,设计并合成了一种只具有面手性的新型C2-对称的二茂钌双膦配体.
该配体的合成方法主要包括以下步骤:
第一步:(S)-(S)-1,1’-二(二苯基膦基)-2,2’-二[(S)-4-异丙基噁唑啉基]二茂钌在三氟乙酸作用下破开噁唑啉环后,直接与醋酐反应得到酯酰胺类化合物.
第二步:酯酰胺类化合物与各种醇钠进行酯交换反应,得到所需的目标化合物.
第三步:酯酰胺类化合物在四氢锂铝的作用下还原得到二醇,然后经过烷基化反应得到目标化合物,即C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体.
在第一步反应中,以四氢呋喃为溶剂,在三氟乙酸的存在下进行水解,水解产物直接溶于二氯甲烷中,在吡啶为碱的条件下,以醋酐进行酰化,得到酯酰胺类化合物.
第二步反应中,酯酰胺类化合物溶于四氢呋喃中,然后移入醇的醇钠溶液,在室温下反应12-24小时.
第三步反应中,酯酰胺类化合物溶于四氢呋喃中,以四氢锂铝还原得到二醇,四氢锂铝用量为6倍当量,反应时间为3小时.二醇的烷基化反应中,溶剂可以选择DMSO或DMF,反应时间为8-48小时.烷基化时所用的碱为氢氧化钠,用量为6倍当量,烷基化剂为烷基硫酸酯,用量为3倍当量.