奥比帕利+达塞布韦最新治疗丙肝方案是首个获得FDA批准的包括三种不同作用靶位直接抗病毒的慢性丙肝治疗方案,于2014年12月获FDA批准上市,适用于1型HCV感染者,HCV/HIV‑1合并感染者和肝移植患者.上述研究结果表示:奥比帕利+达塞布韦方案对于中国患者不仅治愈率高,安全性高,复发率低,且口服药的给药形式方便,治疗周期短,有利于提升患者用药依从性,改善患者生活质量.6‑溴‑2‑氨基萘是制备达塞布韦的关键中间体,还可以用于液晶活性组分的材料,加入该组分的液晶有高度的分散性并易于成晶,且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备极高的响应能力.
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现有技术中,以萘酚为起始物料,中间体6‑溴‑2‑萘酚或1,6‑二溴‑2‑萘酚的氨解都需要的高温高压下进行且收率不高,同时上溴反应中容易出现单溴的杂质,不利于后期产品的提纯,提高了生产难度和成本,使得到的产品纯度难以达到98%以上.本文使用易得,并且廉价的起始物料2‑氨基萘,溴素,二碳酸二叔丁酯等;大部分中间体都不需要提纯,直接进行下一步,大大提高了工艺的连贯性;不使用高温高压特种反应类型,减少生产风险;各步反应收率都较高,同时产品质量都符合要求;三废量较少,减轻工厂环保压力,符合国情;使用成盐的方法最后精制产品,是产品纯度大大提高. 6-溴-2-氨基萘的合成路线图
实验操作:
2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里先加入50L二氯甲烷,分批加入10kg 2‑氨基萘,搅拌溶解.反应体系加入10.6kg三乙胺,控温10℃‑15℃滴加15.8kg二碳酸二叔丁酯,升温至35‑40℃反应5小时.反应毕,加入水,分液,取有机层,有机相用纯化水洗涤.有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,用乙酸乙酯:石油醚＝1:10打浆,过滤得到12.5kg类白色固体2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘,收率:73.5%,HPLC检测纯度为:99.2%.
6‑溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里加入100L乙酸,搅拌下加入10kg中间体1,得到白色浑浊液.反应体系升温至65-70℃,保温滴加13.6kg溴素.滴毕,保温搅拌2小时,直至溴素的颜色褪去,得到1,6‑二溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘反应液.将上述1,6‑二溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘反应液体系冷却至5℃,控温5-10℃分批加入8kg锡粉.加毕,反应体系升温至回流,缓慢滴加2kg浓盐酸,控制反应体系PH＝2-3,滴毕保温反应过夜,HPLC监控反应终点.反应毕,反应液冷却至室温,过滤,烘干得到10.6kg淡黄色固体粉末6‑溴‑2‑N‑叔丁氧羰基氨基萘,收率:80.2%,HPLC检测纯度为:98.5%.
6‑溴‑2‑氨基萘的合成
向反应釜里先加入30L甲醇,加入10kg中间体3,搅拌溶解部分.反应体系中加入30L的2mol/L盐酸甲醇溶液,20-25℃反应过夜.反应毕,过滤,产品用30L二氯甲烷打浆2小时,再次过滤,得到6.7kg的6‑溴‑2‑氨基萘盐酸盐.在另一个反应釜内加入6‑溴‑2‑氨基萘盐酸盐,加入20L纯化水,控温5-10℃滴加5%氢氧化钠水溶液,调节体系PH＝8-9.加入乙酸乙酯萃取水相,取有机层,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得到5.4kg类白色固体粉末6‑溴‑2‑氨基萘,收率:78.4%,HPLC检测纯度为:98.4%.
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