6-氯-4-碘-1H-吲唑和制备

在合成吲唑类化合物中,4-碘-6-氯吲唑因其含有碘和氯两个原子,极易与别的化合物反应制得新的化合物,使其成为重要的中间体.4-碘-6-氯吲唑的合成目前最常用的方法有:1)2-甲基-3-碘-5-氯苯胺的重氮化再环合得到;2)4-碘-6-氯吲哚重氮化再环合得到;3)2,4-氯-6-碘苯甲醛与 98% 水合肼反应得到等.在以上方法中,原料都较难获得,且重氮化再环合收率不高,使得整个过程成本很高,不适合大批量生产.本文采用邻氟苯胺为原料,经过 NCS 氯化,再用 NBS 碘化,再重氮化与甲醛肟反应制得2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛,后者与 80% 水合肼环合反应得到 4-碘-6-氯吲唑.其合成路线如下所示. 图 1 4-碘-6-氯吲唑的合成路线
实验部分
主要仪器与试剂
AV400 型核磁共振谱仪(德国 Bruker 公司);2695 液质联用仪(美国 Waters 公司);LC-10A 高效液相色谱,GC-2014C 气相色谱(日本岛津公司);ＲY-1 熔点仪(天津天光光学仪器公司).
邻氟苯胺为工业品(质量分数 ＞ 98. 5%),其他试剂均为市售分析纯或化学纯.
实验操作:
2-氟-4-氯苯胺的合成
往 1 L 反应瓶依次加入 300 mL 乙酸,111 g(1. 0 mol)邻氟苯胺和 94 g(1. 2 mol)乙酰氯,加热至 70 ℃ 反应 1 h.在此条件下往里分批加入174 g(1. 3 mol) NCS(N-氯代丁二酰亚胺),加完之后在 70 ℃下继续反应 1 h,TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余,冷却至室温.将反应液倒入水中,析出大量固体,过滤,收集固体,用 300mL 乙醇将固体溶解,再往里加入100 mL 浓盐酸,升温至回流,反应 0. 5 h 后,冷却至室温.在冰浴条件下,用 20%氢氧化钠水溶液,把反应液 pH 调至 10 左右,用乙酸乙酯萃取 2 次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥,减压旋干,再精馏得到 119 g 红色油状液体 (GC ＞ 98%),产率 80%.
2-氟-4-氯-6-碘苯胺的合成
往 1 L 反应瓶依次加入200 mL DMF 和100 g(0. 69 mol) 2-氟-4-氯苯胺,将温度控制在 10 -20 ℃之间,往里滴加 147 g(0. 82 mol) NBS(N-碘代丁二酰亚胺)溶于 400 mL DMF 的混合液.滴加完后,升温至室温条件下反应 4 h,TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余.把反应液倒入水中,过滤得到棕色固体,用乙醇和水重结晶得到红色晶体产品 140 g (GC ＞ 98%),产 率 90%.
2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛的合成
往 1 L 反应瓶加入 500 mL 浓盐酸和 50 g(0. 22 mol) 2-氟-4-氯-6-碘苯胺,室温条件下搅拌0. 5 h,将反应液降温至 0 ℃左右,往里滴加 15 g(0. 22 mol)亚硝酸钠溶于 100 mL 的水溶液,滴加完再反应 20 min 后,往里加入 40 g(0. 29 mol)醋酸钠,反应液温度控制在 0 ℃左右为下一步反应做准备.另起一个2 L 反应瓶,往里依次加入250mL 10%甲醛肟水溶液,5. 5 g(0. 022 mol)五水硫酸铜,1 g(8. 8 mmol) 亚硫酸钠和 136 g(0. 99mol)醋酸钠.将温度控制在10 -15 ℃,往里滴加上步制备的重氮盐,滴加完再反应 0. 5 h 后,往里加入200 mL 浓盐酸,升温反应回流2 h,TLC 监测及液质联用检测均没有原料剩余.冷却至室温,用500 mL 二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,减压旋干得到黑色固液混合物.将混合物完全溶于 200 mL 乙醇后,加入 100 mL 40% 焦亚硫酸钠水溶液,升温至 85 ℃.回流反应 1 h 后,冷却至室温,过滤,用甲基叔丁基醚洗涤固体 2 次后得到白色固体.把固体溶于 100 mL 20% 硫酸溶液,升温至回流.反应 2 h 后,冷却到室温,用二氯甲烷萃取 2 次,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,减压旋干,得到 24 g 白色固体产品(GC ＞ 99%),产率 45%.
4-碘-6-氯吲唑的合成
往 250 mL 反应瓶依次加入 100 mL 1,4-二氧六环,50 mL 80%水合肼和20 g(0. 084 mol) 2-氟-4-氯-6-碘苯甲醛.升温至80 ℃,反应5 h 后,TLC监测及液质联用检测均没有原料剩余,冷却至室温,把反应液倒入水中,过滤,得到白色固体.固体采用乙醇和水重结晶,得 18 g 白色晶体产品(LC ＞ 99%),产率 90%.
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