2-溴噻唑-5-甲酸甲酯

2-溴噻唑-5-甲酸甲酯的传统合成方法是先将α-卤代乙酸酯与甲酸乙酯反应得到α-甲酰基-α-卤代乙酸酯,再与硫脲进行环合,但原料具有较强的催泪性,且中间产物极不稳定,使得反应条件难以控制,总产率低;用β-乙氧基丙烯酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和水反应得到α-溴代β-羟基β-乙氧基丙酸乙酯,后者未经分离直接与硫脲环合制得2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯,整个反应采用一锅法完成,条件温和,操作简便,产率高,但所用原料β-乙氧基丙烯酸乙酯价格昂贵.本文参考上述方法,以价格相对低廉的β-甲氧基丙烯酸甲酯为原料合成了2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯;再通过重氮化-溴代反应将其转变为目标化合物2-溴噻唑-5-甲酸甲酯.2-溴噻唑-5-甲酸甲酯的合成路线... 2-溴噻唑-5-甲酸甲酯的合成路线图
实验操作:
2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(1)的合成
方法一,向一个干燥的 250mL 圆底烧瓶内依次加入 3.90g(0.03 mol)β-甲氧基丙烯酸甲酯,4.56 g (0.06 mol) 硫脲,7.62 g (0.03 mol) 碘,搅拌使其混合均匀,在85℃ 下反应 15 h .反应结束后,向烧瓶中加入大量水进行稀释,使固体大多溶解 (可微微加热),抽滤,取滤液.向滤液中加入浓氢氧化钠溶液,调节反应液使 pH 呈弱碱性,结晶抽滤,干燥得 2.76 g 白色粉状固体产物.
方法二,在100 mL三口烧瓶中加入25 mL水和25 mL二氧六环,冷却至-10℃后加入5．81 g(0.05 mol)β-甲氧基丙烯酸甲酯和9．78 g(0.055 mol)N-溴代丁二酰亚胺,室温下搅拌至完全溶解,然后加入3．80g(0．05 mol)硫脲,将混合液缓慢升温至80℃继续反应l h,冷却到室温,加入浓氨水10 mL,搅拌10 min,减压过滤,滤饼用水洗,真空干燥,得棕黄色固体5．60 g,产率71%.
2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(2)的合成
方法一,在100 mL三口烧瓶中加入1．58 g(0.01 mol)化合物1,7．12 g(0．03 mol)五水硫酸铜,3．97 g(0．038 mol)溴化钠和20 mL 9 mol／L硫酸溶液,冰盐浴冷却至-5至-10℃,然后缓慢滴加已冷却至0℃的亚硝酸钠溶液(0．79 g亚硝酸钠溶于6．76 mL水中),滴加过程持续约40 min,滴加完毕后将反应液温度缓慢升至室温继续搅拌30 min,加20 mL水稀释反应液,用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸去溶剂,粗产物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚=1:15)得白色固体1．53 g,产率68%.
方法二,
250 mL 反应瓶中,加入 9.3 g (53.7 mmol)2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯,加入 27.2 mL (0.4 mol) 磷酸和 27.8 mL(0.4 mol)硝酸,室温下磁力搅拌溶解,待溶清后将反应瓶移至带搅拌和滴液漏斗的反应釜中,控制温度在 0-5℃ 以内,滴加 4.6g (6.5mmol ,2.2mol／L)亚硝酸钠溶液;滴加完毕,继续搅拌 30 min .滴加29.0 g (0.1 mol ,4.3 mol／L) 溴化铜溶液,滴加完毕,在 0-5℃ 下继续反应 40 min ,再滴加 20.0 mL水,滴加完毕过滤,40℃ 下鼓风干燥 12 h 得橙红色粗品.用甲醇重结晶得 10.6g (理论量为 12.5g)白色晶体,收率 84.7% .
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