7-氟-1H-吲唑
吲唑(Indazole)作为吲哚和苯并咪唑的生物电子等排体,是一个十π电子芳香杂环体系,具有1H-吲唑,2H-吲唑,3H-吲唑三种异构体,吲唑是重要的有机合成中间体,其许多衍生物具有药物活性.目前已经证实吲唑类化合物具有调节蛋白激酶和蛋白酶活性,抗血小板凝聚,抗肿瘤,抗炎,抗菌等药物活性,并且还是抗抑郁,镇痛解热,多巴胺抗体,抗艾滋病毒和避孕等药物的重要中间体.吲唑类衍生物在农药方面也有良好的生物活性,如1-甲基-3-氧乙酸吲唑,研究表明它可以使农作物增产,同时对人,畜,禽影响小,对环境无污染,且不会腐蚀器械,是目前一种较为理想的广谱植物生长调节剂.目前1H-吲唑和2H-吲唑的合成及活性研究较多,3H-吲唑的研究较少.7-氟-1H-吲唑英文名称:7-fluoro-1H-indazole,中文别名:7-氟吲唑,CAS号: 341-24-2,沸点:274.9℃at760mmHg.
📄 详细内容
目前合成1H-吲唑类衍生物的方法按起始原料取代芳基N的多少主要分3种:种苯环上无N取代,主要是通过苯腙,苯肼的分子内关环以及甲苯重氮盐的［3+2］分子内关环得到相应的吲唑类化合物;第二种苯环上有1个N取代如邻甲基苯胺,靛红的重氮化和吲哚的重排反应得到相应的吲唑类化合物;第三种苯环上有2个N取代如邻烷基取代的苯含氮硫化物经消去,分子内环化得到相应的吲唑类化合物.以上均是以芳基衍生物为原料关吡唑环来合成吲唑类化合物;还有先合成吡唑环,再关苯环的方法得到相应的吲唑衍生物.
以邻硝基/氨基/溴代甲苯为原料
5-羟甲基-2-硝基甲苯经钯碳还原后,在十八冠六(18-Crown-6)/Ac2O/KOAc的作用下合环生成5-乙酰氧亚甲基-1-乙酰基-1H-吲唑,收率为58%.取代的邻氨基甲苯与NaNO2经重氮化反应生成重氮化合物,与HBF4形成重氮盐中间体,后者在18-Crown-6/KOAc的作用下反应关环生成1H-吲唑,收率为45%-98%.取代的邻氨基甲苯也可在NaNO2/HCl/AcOH的条件下先形成亚硝酰胺中间体,收率为40.3%,再在苯中回流得化合物61,收率为41.5%.取代的邻硝基苄胺在NaOH的作用下可形成新的N—N键,并合环得1-羟基-1H-吲唑,收率为68%-97%.邻溴代溴苄与芳基三苯基膦肼在六甲基二硅基胺基锂(LH-MDS)催化下发生亲核取代反应,然后在氢氧化钠的作用下脱除三苯基膦得到N,N'-二芳基肼中间体,两步收率近80%,后者在Pd(OAc)2的催化下偶联合环形成1-芳基-1H-吲唑,收率为40%-90%.本文以取代邻甲苯胺为原料经一系列反应得到7-氟-1H-吲唑.合成反应式... 7-氟-1H-吲唑的合成路线图
实验操作:
乙酰化反应
向100mL三口烧瓶中加入1.07g(0.01mol)2-氟-6-甲基苯胺,50mL乙酸乙酯,开动搅拌,冷却到0℃,缓慢滴加1.02g(0.01mol)醋酸酐,滴毕控制反应温度不超过5℃,搅拌0.5h.减压脱溶,得1.25g化合物2-氟-6-甲基苯基乙酰胺,收率约为84%.
环合反应
向100mL的三口瓶中依次加入2.27g(0.01mol)化合物2-氟-6-甲基苯基乙酰胺,1mL醋酸,2mL醋酸酐及50mL甲苯,搅拌,加热至一定温度,开始缓慢滴加2mL亚硝酸异戊酯,0.5h后停止加热.减压脱溶,得到1.72g淡粉色晶体化合物7-氟-1H-乙酰吲唑,收率72%.
胺解反应
向100mL的三口烧瓶中加入2.38g(0.01mol)中间体7-氟-1H-乙酰吲唑,2mL氨水及50mL无水甲醇,加热至40℃,维持2h.减压脱溶,冷却析出,烘干得1.37g淡黄色固体7-氟-1H-吲唑,收率约为70%.
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