吡唑并嘧啶酮化合物广泛存在于自然界,自从1888年合成第一个吡唑并嘧啶酮以来, 吡唑并嘧啶酮的合成与应用研究越来越活跃,一些吡唑并嘧啶酮化合物被应用到常见疾病的治疗上,可谓珍贵药物发现史上的明珠.6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶为此类化合物的代表性物质.
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各种合成吡唑嘧啶酮化合物的方法层出不穷. 但是, 有关6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成的专题综述尚未见文献报道,本文以2,4-二氯-5-嘧啶甲醛为起始物料,经分子内关环反应制备6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶.6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反应式如下所示: 6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成反应式
实验操作:
方法一,
在100mL三口烧瓶中,加入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(1.0g,5.68mmol),甲醇(20mL)搅拌溶解,降温至-65℃,滴加三乙胺(0.97mL,6.81mmol).一水合(0.274mL,5.68mmol)用甲醇(10mL)稀释,用滴液漏斗缓慢滴下,滴毕恢复至室温,反应2-3h,TLC监测.反应结束,烘干溶剂,干燥,用乙酸乙酯溶解固体(30mLx3),过滤,合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(60mLX3).无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂,干燥,得到淡黄色固体6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶(0.60g,收率为68.9%).
方法二,
将80%水合肼0.027mL溶于10.0mL乙醇中,置于-78℃低温下,再缓慢滴入2,4-二氯-5-嘧啶甲醛(0.65g,3.10mmol)的乙醇溶液10.0mL,再加入三乙胺0.650mL,继续-78℃反应30min,随后 移至室温反应1h.TLC监测(PE:EA＝4:1)原料反应完全,旋除溶剂,柱层析纯化(PE:EA＝4:1),得白色固体6-氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶,收率71%.
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