吡唑并嘧啶是一类结构特殊的含氮杂环化合物,具有广泛的生物活性.因此,近年来吡唑并嘧啶类化合物的合成及活性研究越来越引起研究者的兴趣.其中,最具有代表性的就是吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物.基于吡唑并[3,4-d]嘧啶结构的生物活性分子研究开发取得了重要进展,例如抗肿瘤活性,抗菌活性,抗病毒活性和抗炎活性.因此,研究吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物结构母核合成具有重要的意义和价值,并为高效的抗肿瘤药物的研发提供前期基础. 4-氨基-1-叔丁基-3-(1'-萘基)吡唑并[3,4-D]嘧啶是一种合理设计的v-Src酪氨酸激酶高效抑制剂,(IC50=1.5nM),也是特定的酪氨酸激酶抑制剂.中文名称4-氨基-1-叔丁基-3-(1’-萘)吡唑并[3,4-d]嘧啶,英文名称:1-NA-PP1,中文别名:4-氨基-1-叔丁基-3-(1`-萘)吡唑并[3,4-d]嘧啶, 英文别名:1-tert-butyl-3-naphthalen-1-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine,CAS号:221243-82-9,本品为白色水晶般的固体,沸点:527.8℃at 760mmHg,熔点:219-222℃.
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4-氨基-1-叔丁基-3-(1'-萘基)吡唑并[3,4-D]嘧啶在合成抗肿瘤活性分子方面的应用,本文报道以3-氨基-4-氰基吡唑(2)为原料,与甲酰胺反应合成得到 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3),再经过 NIS 碘代得到中间体 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4),与叔丁基发生N-烷基化反应,最后经Suzuki反应得到目标化合物.合成路线见图 1. 4-氨基-1-叔丁基-3-(1'-萘基)吡唑并[3,4-D]嘧啶合成反应式图
实验操作:
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3)的合成
在500mL 的三口瓶中加入甲酰胺(150mL) 和 10.8g(100.0mmol)3-氨基-4-氰基吡唑 2,加热到 180℃反应 10h,TLC 监测反应结束后,加水(200mL)稀释,反应体系变成白色浑浊.减压抽滤,得到白色滤饼,用冰水洗涤滤饼,真空干燥得到白色固体1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 13.1g,收率 97.1%.
3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4)的合成
在 250mL 的三口瓶中加入 6.8g(50.0mmol)化合物 3,16.9g (75.0mmol)N-碘代丁二酰亚胺和60mL N,N-二甲基甲酰胺,反应体系加热到 100℃反应 8h.TLC 监测反应结束后过滤得到灰白色粗品,冰乙醇溶液洗涤得到化合物3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 12.8g,收率 98.1%.
3-碘-1-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1)的合成
在 100mL 封管中加入2.6g(10.0mmol)化合物 4,3.2g(30.0mmol)K 2 CO 3 和 40mL N,N-二甲基甲酰胺,6.1g(50.0mmol)叔丁基锂.在 100℃下反应 5h,TLC 监测反应结束后过滤除去 K 2 CO 3 固体,反应体系加入饱和食盐水(100mL),乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机相,无水 Na 2 SO 4 干燥,减压旋蒸,粗品经硅胶柱层析分离纯化(V 甲醇 ∶V 二氯甲烷 =1∶20)得到灰白色粉末固体3-碘-1-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺 2.5g,收率 83.6%.
4-氨基-1-叔丁基-3-(1'-萘基)吡唑并[3,4-D]嘧啶的合成
在 250mL 的三口瓶中加入3-碘-1-叔丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,溶解于300ml 10%Na2C03中,加入150ml二氧六环,冷却到0℃,Fm℃硼酸酯溶解于225ml丙酮中,滴加到体系中.室温搅拌3h,倒入1000ml水中,乙醚萃取两次,冷却并用浓盐酸调节到pH2左右,用乙酸乙酯(3x100m1)萃取,MgS04干燥,蒸去溶剂,减压旋蒸,粗品经硅胶柱层析分离纯化(V 甲醇 ∶V 二氯甲烷 =1∶35)得到白色水晶般的固体4-氨基-1-叔丁基-3-(1'-萘基)吡唑并[3,4-D]嘧啶.
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