1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯
吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同,可分为吡咯并［3,2－b］吡啶,吡咯并［3,4－b］吡啶,吡咯并［2,3－b］吡啶等 6 种不同的结构.该类衍生物存在于多种生物碱中,可用作 LRRK2 抑制剂,MPS1 抑制剂,JAK1 抑制剂,Met 激酶抑制剂等.该骨架的构建得到了化学工作者的持续研究.吡咯并［3,2－b］吡啶衍生物具有多样的药理活性,但现有的合成方法存在时间长,金属催化,后处理不便等缺点.因此,探寻构建该骨架的合成新法势在必行.1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯英文名称:ethyl 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxylate,CAS号:800401-64-3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯是有机合成中的重要原料,其衍生物为糖原磷酸化酶抑制剂,可用于预防或治疗糖尿病,高血压,高胆固醇血症,高胰岛素血症,高血脂,动脉粥样硬化或组织缺血,并可用作心脏保护剂.
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采用 2-甲基-3-硝基吡啶和价格低廉的甲醇钠为原料,经Williamson合成法,制得 2-甲基-3-硝基吡啶,同样采用Reissert合成法制得化合物,最后得终产物1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯.在缩合反应中,将乙醚改用甲基叔丁基醚,提高了反应的安全性;环合反应中采用氢气-钯碳还原,副产物较少,后处理简单,不需用柱色谱纯化,可实现工业化生产.也可以 α,β － 环氧酮类化合物和吡咯酮为原料,在叔丁醇锂促进下反应,高区域选择性和高立体选择性地构建了吡咯并［3,2－b］吡啶骨架. 1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-羧酸乙酯的合成反应式
实验操作:
3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯的合成
在装有干燥管的 500mL三颈瓶中,加入含乙醇钾的乙醇溶液,无水叔丁基甲醚,于机械搅拌下,加入草酸二乙酯,然后加入 2-甲基-3-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液.室温反应过夜,抽滤,滤饼用叔丁基甲醚洗 3次. 将滤饼倾入250mL水中搅拌5分钟,用冰醋酸调 pH值至4.抽滤,滤饼用水洗3次,每次20mL.烘干,得黄色固体.不经纯化,直接用于下步反应.
1H-吡咯并 ［3,2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在 500mL的高压反应釜中加入无水乙醇150mL,质量分数为10%钯炭,3-(3-硝基吡啶-2-基)-2-氧代丙酸乙酯,将反应釜用氢气置换 3次后加氢气 12ＭＰａ室温搅拌反应过夜. 反应液抽滤,滤饼用乙醇洗3次,每次 20mL,浓缩乙醇溶液,残余物用体积分数为 95%的乙醇重结晶,烘干,得白色固体1H-吡咯并 ［3,2-ｂ］吡啶-2-甲酸乙酯.
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