7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶

目前,合成吡咯[2,3-D]嘧啶化合物的方法主要有以下三种:以嘧啶化合物为底物构建吡咯环,以吡咯为母体构建嘧啶环和同时构建两种杂环.本文以溴代乙醛缩二乙醇和氰基乙酸乙酯为起始原料,在碳酸钾的作用下先缩合制得2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯,再经两步环合,在雷尼镍的作用下环合,酸性条件下去巯基,最后以三氯氧磷为氯代试剂氯代制得4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶,后经还原反应制备目标化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶.其合成反应式... 7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成反应式
实验操作:
2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯的合成
向50L反应釜中加入溴代乙醛缩二乙醇5kg(25.4 mol),氰基乙酸乙酯 14.37 kg(127 mol),3.51kg(25.4mol)碳酸钾,210g(127mol)碘化钾,升温至回流反应4h,降至室温,将反应液倒入水中,乙酸乙酯(10L*3)萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液10L洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得无色油状物.减压蒸馏(103℃/1mmHg)得2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯4.75kg,收率为81.6%.ESI-MS,m/Z:252.21 [M+Na] +,理论值229.28.
6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶的合成
向50L反应釜中加入20L四氢呋喃,加入2.0kg(20.8 mol)叔丁醇钠,搅拌下加入2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯45kg(19.6mol),硫脲1.5kg(19.7 mol)升温至回流反应4h,降至室温,减压除去溶剂,加入水30L稀释,浓盐酸调节pH至7左右,搅拌1h,过滤,滤饼烘干得6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶4.3 kg,收率为85.3%.ESI-MS,m/Z:260.29[M+H,282.28[M+Na]+理论值259.32.
4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶的合成工艺优化
向50L反应釜中加入6-氨基-5-(22-二乙氧基乙基)-4-羟基-2-巯基嘧啶40kg(154mol),加入氨水10L,加入雷尼镍(≤50um,分散在水中)50kg,升温至70℃反应3h,过滤,滤液用浓盐酸调节pH至1左右,升温至70℃继续反应2h,降至室温.减压浓缩,加入乙醇20L搅拌溶解,过滤,滤液浓缩得4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶188kg,收率为90.5%.ESI-MS,m/Z:136.14[M+H]理论值135.13.
4-氯吡咯并嘧啶的合成
向20L反应釜中加入二氯甲烷10L和4-羟基吡咯并[2.3-d]嘧啶18kg(13.3mol)搅拌至溶清,加入三氯氧磷2L,升温至回流反应4h,降至室温,将反应液缓慢加入冷水中,搅拌30min,静置分层,有机层二氯甲烷(4Lx2)萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液2L洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩得4-氯吡咯并嘧啶1.7kg,收率为83.1%.ESI-MS m／Z:154．56[M+H]+;1H-NMR(400 MHz,CDCl3)8(ppm):1 1．15(s,1H,HI-I),8．70(s,1H,NCHN),7．53-7．45(t,1H,NHCHCH),6．71-6．59(q,1H,NHCHCH).
7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成
向500ml四颈瓶中加入无水乙醇300 mL,4-氯吡咯并嘧啶12g,加入钯炭10 g,常压通氢气还原12小时.反应结束后,60℃条件下浓缩无水乙醇至较小体积.加入碳酸氢钠(25%)调节pH至8-9,加入纯化水200mL,降温至5℃搅拌30min,过滤,得化合物7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶.
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