2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺

目前,2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成路线主要包括4-氨基-6-甲基吡啶法,氰乙酰胺路线法,丙二腈路线法,甲基吡啶路线法,4-氨基-6-甲基吡啶法是 Grozinger 报道的一种以 4-氨基-6-甲基吡啶法为原料先进行重氮化水解反应得到 4-羟基-6-甲基吡啶,再经硝酸,硫酸硝化得到 2-氯-6-甲基-吡啶-4-硝基,进一步利用五氯化磷和三氯氧磷氯化,最后加氢还原制备得到2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺.该工艺转化率较高,但硝化过程在邻对位均容易发生,导致选择性较差.甲基吡啶路线是以甲基吡啶为起始原料经硝化得到 N-硝基甲基吡啶,再经焦亚硫酸钠作用得到 4-硝基-6-甲基吡啶,进一步加氢将硝基还原为氨基,再经浓盐酸-双氧水氯化得到2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺,总收率为 52%.该路线原料易得,收率相对较高,但合成步骤繁琐,在工业化过程中设备投资与人工成本较高.本文以甲基吡啶为原料,经硝化,还原,氯化三步直接合成2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺(图 1),能够大幅度降低合成成本,减少设备投资. 2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成反应式
实验操作:
6-甲基吡啶-4-硝基的合成
向反应烧瓶中加入 6-甲基吡啶,冷却至 0 ℃,缓慢地向反应器内滴加混合酸,控制反应温度不超过 10 ℃,滴加结束后在 0 ℃下保温 3 h,再缓慢升至室温保温 7 h,向反应体系中滴加氢氧化钠将 pH值调至 7 左右,用乙酸乙酯多次萃取水相,合并有机相,用无水硫酸镁干燥旋蒸后得到黄色液体中间体 1.
4-氨基-6-甲基吡啶的合成
向高压釜内加入中间体,无水甲醇及 5%Pd/C(g,),用氢气置换高压釜内的空气,在 70 ℃,向高压釜内通入 H 2 ,反应至压力开始升高时,继续通入 H 2 ,保持压力在 0.4 MPa,保温 7 h,冷却至室温,过滤 Pd/C,蒸出溶剂后,用碱液将 pH 值调至 9 左右,用乙酸乙酯萃取多次,有机相干燥后,蒸馏旋干得到淡黄色固体中间体 2.2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成将中间体 2 及无水甲醇加入四口烧瓶中,在50 ℃条件下,向四口烧瓶内缓慢通入氯气,控制反应温度在 50-60 ℃,用气相色谱仪跟踪反应进度,反应结束后,用 30%氢氧化钠溶液将体系 pH 值调至 5 左右,用二氯甲烷多次萃取,有机相合并后用无水硫酸镁干燥,蒸出溶剂,重结晶提纯后得到淡黄色固体 3.
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