(R)-2-氨甲基-1-N-B℃-吡咯烷

以 D-脯氨酸为原料改进方法合成标题化合物,经过选择性 N-烷基化合成(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸,(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸在吡啶催化下与二碳酸二叔丁基酯 (B℃2O)和碳酸氢铵反应直接形成 (R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺,(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺经硼氢化钠／四氯化钛还原得到 (R)-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基吡咯烷.合成过程中我们采用了一步完成的酰胺化新方法从而缩短了路线,硼氢化钠／四氯化钛代替四氢铝锂还原提高产率,大大降低成本.同时我们采用了条件比较温和的合成方法,所有操作均在室温下进行,避免了右旋体的产生,保证了产物的光学活性.(R)-2-氨甲基-1-N-B℃-吡咯烷的合成路线图... (R)-2-氨甲基-1-N-B℃-吡咯烷的合成路线图
实验操作:
(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸 (1)的合成
方法一,
将D-脯氨酸和氢氧化钾投入300ｍL异丙醇,室温条件下搅拌至完全溶解,30分钟内慢慢滴加二碳酸二叔丁基酯,继续搅拌反应 6小时,检测反应完全,混合物用浓盐酸中和至pH值5-6,然后加入200ｍL甲醇搅拌1小时,抽滤混合液,滤饼分别用50ｍL甲醇洗滤饼两次,合并滤液用无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得白色固体,无水甲醇／无水乙醚 (1∶5)结晶得白色固体(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸.
方法二,
带有搅拌装置的三口烧瓶中加入D-脯氨酸和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL,冰浴,滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯.并于30℃水浴中搅拌反应22 h.反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯,得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3,后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,旋转蒸发仪除去溶剂,得到(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸.
(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺 (2)的合成
氮气保护下将(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸,二碳酸二叔丁基酯,碳酸氢铵和 300ｍL乙腈混合均匀,滴加吡啶,混合物室温搅拌5小时反应完全,将反应液25℃减压浓缩至100ｍL,加入200ｍL水和200ｍL二氯甲烷萃取,水层用100ｍL二氯甲烷洗3次,合并有机层并用100ｍL饱和食盐水洗3次,无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸除溶剂得淡黄色固体,正己烷／二氯甲烷 (4∶1)结晶得白色固体产物.
(R)-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基吡咯烷 (3)的合成
冰浴搅拌下,向(R)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-甲酰胺和硼氢化钠的200ｍL的1,4-二氧六环混合液中,滴加四氯化钛,40分钟滴毕.室温下搅拌反应 12小时后检测反应完全,冰浴下加 100ｍL冰水终止反应,混合液中加入 10%氢氧化钠溶液至pH值10-11之间,分别用 200ｍL乙醚萃取 3次,合并有机层并用无水硫酸钠干燥,20℃减压蒸除溶剂得淡黄色油状物,减压蒸馏油状物收集馏分得无色液体产物(R)-2-氨甲基-1-N-B℃-吡咯烷.
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