2,2-甲基吗啉

本文以(2R,2'R)-2,2-氧基双(丙烷-1-醇)为起始物料,经与对甲苯磺酰氯反应得到(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯).用甲醇对(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)进行重结晶可除去立体异构体.最后与苄胺进行环化后再与对甲苯磺酸成盐得到4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐,经催化氢解,游离,蒸馏提纯制得2,2-甲基吗啉,总收率32%,纯度大于99%.其合成路线图... 2,2-二甲基吗啉合成路线图
(2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(15)的合成
将(2R,2'R)-2,2-氧基双(丙烷-1-醇) (70 g, 0.522 mol, 1.0 eq)溶于超干 DCM(700 mL)中,0 ℃条件下加入 TsCl(218.8 g,1.148 mol,2.2 eq.),三乙胺(218 mL,1.565 mol,3.0 eq.)和 DMAP(6.35 g,0.052 mol,0.1 eq.),然后升至室温反应 3 h,待 TLC 监测(展开剂:乙酸乙酯/石油醚=2/1,V/V,碘显色)反应完后,加水(700 mL)淬灭反应,分液,水相用 DCM(3×300 mL)萃取,合并有机相,先后用 2NHCl 水溶液(3×300 mL)和饱和食盐水(300 mL)洗涤有机相,最后经无水硫酸钠干燥后过滤,浓缩,得到棕色固体粗品 211 g,将所得固体用甲醇(600 mL)重结晶两次,过滤所得滤饼用(50 mL)甲醇淋洗,烘干得白色固体 (2R,2'R)-氧基双(丙烷-2,2-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(139 g),收率 67%, m.p. 75-78 ℃,纯度 99.7 %[Agilent 1100 系列 LC 系统(PLATISILODS 5 µm 250 mm×4.6 mm)测定,流动相为水-乙腈(60:40),检测波长为 254 nm,柱温 30 ℃,流速 1.0 ml/min],ee:99.99%, de:99.8%[ HPLC法: CHIRALPAK IA(4.6 mm×250 mm, 5 µm),流动相为正己烷-乙醇(90∶10),检测波长为 254nm,柱温 25 ℃,流速 1 ml/min];
4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐(16)的合成
将 15(80 g, 0.18 mol, 1.0 eq.)溶于 1,4-二氧六环(800 mL)中,加入苄胺(86.8 g,0.81 mol, 4.5 eq.),100 ℃下反应,用 TLC 监测(展开剂:乙酸乙酯/石油醚=1/5, V/V)直至反应完全(约 12 h).然后将反应体系降至室温,加入 TsOH·H 2 O (54.8 g, 0.29 mol, 1.6eq.),搅拌 2 h,慢慢析出大量固体,随后过滤,滤饼用 1,4-二氧六环(400 ml)冲洗,滤液浓缩干,加入乙酸乙酯(800 mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200 ml),分液后有机相先后用饱和氯化铵(2×200 mL)和饱和食盐水(200 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤.向滤液中加入 TsOH·H 2 O (34.2 g, 0.18 mol, 1.0 eq.),搅拌 30 min,析出大量固体,过滤,滤饼用乙酸乙酯(20 mL)淋洗后烘干,得到乳白色固体 4-苄基-2,2-二甲基吗啉对甲苯磺酸盐(66.46 g),收率 96%,
2,2-二甲基吗啉(1)的合成
将 16(66 g,0.175 mol,1.0 eq.)溶于甲醇(530 mL)中,加入 Pd(OH) 2 /C(1.32g, 含钯20%,含水约 50%,质量分数 2%),在 50 ℃下催化氢解,用 TLC 监测(展开剂:乙酸乙酯/石油醚=1/3, V/V)直至反应完全(约 7 h).随后过滤,滤液浓缩得油状物,溶于水(150 mL)中,冰浴下加入氢氧化钠(8.5 g,0.21 mol,1.2 eq.)后加入氯化钠固体至出现不溶现象,再加入二氯甲烷(4×150 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩(200hPa 以上,40 ℃),然后减压蒸馏纯化(水泵,外温 80-120 ℃,温度计 75 ℃出产物)得到无色透明液体2,2-二甲基吗啉(17.4 g),收率 86%,
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