(R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶中文别名:(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨甲基哌啶,英文名称:(R)-1-B℃-3-(Aminomethyl)piperidine,CAS号:140645-23-4,沸点:299.4℃ at 760mmHg是合成许多药物的重要中间体.以(R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶为原料合成了系列检验点激酶 1(Checkpoint Kinase 1,CHK1)抑制剂,对治疗类风湿病具有一定的疗效;以该化合物为原料合成了系列治疗由MCH (Melanin-concentrating hormone)引起的相关疾病的药物,该类药物对治疗新陈代谢紊乱亦有一定效果;合成了含有1-N-B℃-4-甲氨甲基哌啶结构单元的 G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)激动剂,可用于治疗肥胖症和糖尿病;也利用(R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶合成了系列调节新陈代谢,治疗心脏血管疾病的系列药物.
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以 3-哌啶乙酸为原料,经酯化,还原,叔丁氧羰基保护,溴代,甲胺化五步反应,以 72 %的总收率合成了重要药物中间体1-B℃-3-氨甲基哌啶,再经手性拆分制备(R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶.其合成路线图... (R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶合成路线图
试剂和仪器
原料 3-哌啶乙酸纯度为 99 %,其余化学试剂均为化学纯,未经任何处理.
德国 Bruker 公司 Bruker Avance 500 MHz 核磁共振仪,溶剂 CDCl 3 ,TMS 为内标;美国安捷伦科学仪器厂 Aglient 5973N质谱仪;日本 Yanano 公司 Yanano MP500 显微熔点测定仪,温度计未校正.
实验操作 3-哌啶乙酸乙酯的合成
反应瓶中加入 1.29 g(0.01 mol)3-哌啶乙酸和 50 mL 无水乙醇,控制反应体系温度至 0 ℃,慢慢滴加 3 mL氯化亚砜,回流 3 h,薄层色谱检测反应进度,待反应结束.将反应液蒸干,然后加入 50 mL 10 % 氢氧化钠水溶液,用三氯甲烷萃取三次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,无水乙醇重结晶得 1.49 g 产物 3-哌啶乙酸乙酯.收率 95 %. 3-哌啶乙醇的合成
反应瓶中加入 250 mL四氢呋喃和 1.2 g(31.6 mmol)四氢铝锂,反应温度控制在 0 ℃左右,向反应体系中慢慢滴加 3-哌啶乙酸乙酯/四氢呋喃溶液(将 5.0 g 3-哌啶乙酸乙酯溶解于 100 mL 四氢呋喃中).室温搅拌过夜.薄层色谱检测反应进度,待反应结束.慢慢滴加 四氢呋喃/水=1:1(v/v)溶液,抽滤,旋干得到的产物以乙酸乙酯重结晶,得 3.3 g 白色固体3-哌啶乙醇.收率90 %.直接用于下一步反应. 1-N-B℃-3-哌啶乙醇的合成
反应瓶中加入 2.0 g(17.4 mmol) 3-哌啶乙醇和 20 mL乙酸乙酯及 10 mL 四氢呋喃,将 4.2 g(19.3 mmol)B℃ 酸酐加入至反应体系中,室温下搅拌 6 h.薄层色谱检测反应进度,待反应结束.将反应液旋蒸至干,向残留液中加入饱和氯化铵溶液,分出有机相,然后用饱和食盐水洗涤,干燥,抽滤,旋蒸至干得 3.7 g 白色固体1-N-B℃-3-哌啶乙醇. 1-N-B℃-3-溴乙基哌啶的合成
反应瓶中加入 1.0 g(4.65 mmol)1-N-B℃-3-哌啶乙醇和1.7 g(5.12 mmol)四溴化碳及 20 mL 二氯甲烷,控制反应温度0 ℃左右,加入 1.0 g(3.82 mmol)三苯基膦,室温下搅拌 16 h.薄层色谱检测反应进度,待反应结束.将反应液旋蒸至干,然后用石油醚洗涤,柱层析得 1.3 g 淡黄色液体1-N-B℃-3-溴乙基哌啶.收率97 %. 1-N-B℃-3-氨甲基哌啶的合成
冰水浴中,将 9.0 g(32.4 mmol)1-N-B℃-3-溴乙基哌啶/无水乙醇溶液滴加至甲胺的无水乙醇溶液中,自然升温至室温,反应 20 h.薄层色谱检测反应进度,待反应结束.将反应液旋蒸至干,石油醚洗涤,得白色固体 8.9 g 1-N-B℃-3-氨甲基哌啶.收率 89 %. (R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶的合成
经手性柱层析纯化制备目标化合物(R)-1-B℃-3-氨甲基哌啶.
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