2-甲硫基-4-氯嘧啶

制备2-甲硫基嘧啶-4-酮
依次取2-硫脲嘧啶40kg,水300kg加入1000L反应釜中,搅拌.冰浴降温,往反应瓶中分批加入氢氧化钠28kg,维持温度在40℃以下.加完,冰浴降温至20℃以下,缓慢滴加硫酸二甲酯47.5kg,滴加过程,控温在15-25℃之间,滴完,保温反应4h.HPLC检测,原料基本反应完.反应液用6mol/L稀盐酸调pH至1-2,有白色固体析出.降至20℃左右,搅拌1.5h,抽滤,滤饼用大量水洗以去盐,抽干,50℃鼓风干燥.得白色固体粉末41.2kg,液相98%以上,收率92.7%.
制备2-甲硫基-4-氯嘧啶
依次取2-甲硫基嘧啶-4-酮1220g,甲苯4.88L及DMF 61g,加入10L反应瓶中.冰浴降温至10℃,滴加三氯氧磷908g,维持温度在20℃以下.滴完,搅拌30min..滴加氯化亚砜900g,维持温度在20℃以下.滴完,搅拌30min..反应液加热至75-80℃,反应0.5h,点板,原料反应完.降至室温,将其缓慢倒入5L水中.淬灭反应时,会有滞后放热情况,应注意降温.处理液以乙酸乙酯萃取(1.5L*4),合并有机相.有机相用饱和碳酸钠调pH至弱碱,洗涤一次,再用饱和氯化钠3L洗1次,无水硫酸钠干燥.60-65℃减压浓缩,得液体粗品,油泵精馏.得淡黄色至无色透明液体1180g,GC及HPLC均为99%以上,收率85.6%. 本方法以2-硫脲嘧啶为原料,硫酸二甲酯为甲基化试剂,氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂,经甲基化,氯代,合成4-氯-2-甲硫基嘧啶;以硫酸二甲酯为甲基化试剂,取代溴甲烷或碘甲烷,增加了反应的安全性,降低了成本;以氢氧化钠为碱,取代甲醇钠或是丁基锂,增加了反应的安全性,降低了成本;以甲苯为反应溶剂,大大降低了氯代试剂的用量,即使得反应安全性大大提高,又降低了成本,简化了后处理的操作;以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂,使得反应的收率有较大幅度的提升.
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