AN2728

一种克立硼罗(AN2728)的制备方法,包括如下步骤:
S1,2-氰基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入浓硫酸1.67kg,冰盐浴下缓慢滴加发烟硝酸1.07kg,控制反应体系的温度不超过20℃,加完后分批加入2-氰基苯硼酸500g,加完后升温至80℃反应5h,TLC监控反应的进程,原料转化完全后冷却至室温,将得到的反应液倒入5L的冰水中,有大量浅黄色固体析出,经过滤,干燥,无水乙醇重结晶得到浅黄色2-氰基-4-硝基苯硼酸;
S2,2-甲酰基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-氰基-4-硝基苯硼酸0.5kg,冰盐浴降低反应体系的温度至0℃,缓慢滴加2mol/L的二异丁基氢化铝甲苯溶液1.56kg,控制反应体系的温度不超过10℃,滴加完毕后在0℃继续反应2h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,将得到的反应液倒入5%的稀盐酸中,经乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得到2-甲酰基-4-硝基苯硼酸;
S3,2-羟甲基-4-硝基苯硼酸的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸400g,甲醇2000mL,降低反应体系的温度至0℃,缓慢分批次向反应体系中加入硼氢化钠233g,控制反应体的温度不超过20℃,加料完毕后升温至室温继续反应2h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,0℃下向反应体系中加入5%的稀盐酸淬灭,经乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得2-羟甲基-4-硝基苯硼酸粗品,乙醇重结晶得到类浅黄色固体2-羟甲基-4-硝基苯硼酸;
S4,2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入2-羟甲基-4-硝基苯硼酸392g,四氢呋喃1920mL,5mol/L的稀盐酸40mL,30℃下搅拌反应5h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,用5%的氢氧化钠调节pH至6,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯粗品,经乙醇重结晶得到2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯;
S5,2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-羟基甲基-5硝基苯硼酸半酯277g,甲醇1350mL,5%的钯炭5.4g(Pd:C为0.02:1),通入氢气,室温反应5h,HPLC监控反应的进程,原料转换完毕后,过滤除去钯炭,将产品直接浓缩干,加入36.5%的浓盐酸170g,冰盐浴下缓慢滴加117g亚硝酸钠配成的500mL水溶液,滴加完毕后室升温至室温反应2h,将得到的反应液滴加到100mL50%的浓硫酸中,120℃反应2h,HPLC监控反应的进程,水解完全后,用饱和碳酸氢钠调节pH至6,经乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯;
S6,克立硼罗(AN2728)的合成:在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入对氟苯甲腈161g,2-羟基甲基-5-羟基苯硼酸半酯200g,碳酸钾221g,N,N-二甲基甲酰胺2000mL,升温至110℃反应12h,HPLC监控反应的进程,原料转化完全后,过滤除去固体,将滤液倒入冰水中淬灭,经乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得克立硼罗(AN2728)粗品,再经正己烷打浆,过滤,干燥得克立硼罗(AN2728).
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