12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯
聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)是由环氧乙烷开环聚合而成,其,可以增加药物的水溶性,延长药物半衰期,降低药物免疫原性,并且聚乙二醇毒性低,可由肾脏排出,不会在体内累积.为方便聚乙二醇与药物偶联,需提前将聚乙二醇进行修饰.氨基聚乙二醇丙酸就是这样一种修饰性聚乙二醇试剂,带有氨基和羧基双官能团,具备天然氨基酸类似的化学反应性能,可以很方便的与多肽或蛋白药物相偶联. 氨基聚乙二醇丙酸现有合成技术都是以聚乙二醇为起始原料,与丙烯酸叔丁酯进行缩合引入丙酸片段,羟基用甲磺酰基或对甲苯磺酰基保护,再与叠氮化钠反应,得到叠氮聚乙二醇丙酸叔丁酯,接着用兰尼镍还原叠氮基,最后在酸性条件下水解叔丁酯,得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸.由于兰尼镍遇空气容易燃烧且叠氮化钠具有爆炸风险,该方法不利于放大生产.12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯可用作医药合成中间体,如制备氨基聚乙二醇丙酸.
📌 参考资料/链接：
CN201810029981.0一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法
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12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯制备...
1)在20升的玻璃反应釜中依次加入500g乙醇胺,10L乙腈和2200g碳酸钾.反应液冷却至-10℃,向反应液中滴加2800g苄溴,滴加时间为5h.加料完毕,反应液升温至50℃,继续反应3.0h,HPLC检测显示原料已反应完全.反应液过滤,乙酸乙酯洗涤滤饼,滤液浓缩后得到1920g淡黄色固体.
2)在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的1920g淡黄色油状液体和10L二氯甲烷,反应液冷却至-10℃,向反应液中滴加1060g氯化亚砜,滴加时间为3h.加料完毕,反应液升温至40℃,继续反应5.0h,HPLC检测显示原料已反应完全.室温下,向反应液中加入5L乙酸乙酯,反应液中析出大量固体,过滤后得到2350g白色固体.
3)在50升的玻璃反应釜中加入10L二乙二醇和10L四氢呋喃.反应液冷却至-10℃,向反应液中分批加入820g氢化钠(含量60%),加料时间为2h.加料完毕,向反应液中一次性加入上步得到的2350g白色固体.反应液升温至50℃,继续反应5.0h,HPLC检测显示原料已反应完全.反应液冷却至-10℃,滴加冰水淬灭反应,反应液用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,有机相浓缩后得到2600g淡黄色油状液体.
4)在50升的玻璃反应釜中加入上步得到的2600g淡黄色油状液体,400g四丁基溴化铵和10L二氯甲烷.室温下,向反应液中加入预先配制的氢氧化钠水溶液(1650g氢氧化钠溶于5.0L蒸馏水中).冷却至0℃,向反应液中滴加3150g丙烯酸叔丁酯,加料时间为2h-3h.加料完毕,继续室温反应16h,HPLC检测显示原料已反应完全.反应液静止分液,饱和食盐水洗涤,有机相浓缩后得到3550g淡黄色油状液体.
5)在50升的不锈钢反应釜中依次加入上步得到的3550g淡黄色油状液体,20L甲醇和225g钯碳.向反应釜中通入氢气,调节氢气压力至0.2MPa.反应液加热至50℃,继续反应12h,HPLC检测显示原料已反应完全.过滤除去钯碳 , 滤液蒸干后得到2080g黄色油状液体12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯 .
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