4-(N-B℃-N-甲氨基)环己醇

4-(N-B℃-N-甲氨基)环己醇可用作医药合成中间体,如发生如下反应:
1)4-(N-B℃-N-甲氨基)环己醇(30g,149.1mmol,1eq.),三乙胺(22.87mL,164mmol,1.1eq.)和N,N-二甲基吡啶将-4-胺(DMAP)(1.83g,14.98mmol,0.1eq.)溶解在无水二氯甲烷(500mL)中,并在冰浴中冷却至0℃.逐滴加入甲磺酰氯(12.12mL,156.6mmol,1.05当量).加完后,将反应温热至室温并搅拌16小时.用水(3×100mL)和饱和碳酸氢钠(3×100mL)洗涤反应.合并的水洗液用二氯甲烷反萃取.合并的有机物经Na2SO4干燥,浓缩,得到40.83g(146.2mmol)1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸盐(化合物1013,98%收率),为灰白色固体,其无需进一步使用即可使用.纯化.
2)在0℃下向4-溴吡唑(4.68g,31.83mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入氢化钠(60%,在矿物油上,1.27g,31.83mmol).将该溶液在0℃搅拌1小时,此时滴加化合物1013(9.78g,31.83mmol)的DMF(50mL)溶液.将反应混合物在室温搅拌1小时,然后回流16小时.通过TLC(1∶1EtOAc/己烷)观察到两种起始材料均不存在.将反应冷却至室温,通过添加盐水(300mL)淬灭,并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取.合并的有机物用1%LiCl水溶液(3×200mL)洗涤,经硫酸钠干燥,并减压浓缩.通过硅胶色谱法(0-25%EtOAc/己烷)纯化所得的粗溴化物,得到化合物1014.
3)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1014,10.52g,31.86mmol),4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(9.71g,38.23mmol),和将乙酸钾(9.38g,95.58mmol)吸收在105mL的1,4-二恶烷中.将混合物用氮气冲洗20分钟,并加入PdCl2(dppf)(1.3g,1.59mmol).将反应在900℃加热11小时.将反应冷却至室温,并通过塞过滤,随后将其用乙酸乙酯冲洗.减压浓缩滤液,得到深棕色油,将其溶于己烷中,并通过第二个Florisil-塞以1:2EtOAc/己烷洗脱.减压浓缩滤液,得到棕褐色油,将其用己烷研磨并在0℃下搅拌直至形成白色沉淀.通过真空过滤收集沉淀物,用己烷洗涤,干燥,得到6.79g的叔丁基4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基))-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸(化合物1015).
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