2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮是制备依托考昔 (etoricoxib)的关键中间体.依托考昔化学名为 5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基) 苯基 ]-2,3'-联吡啶,是由 Merck 公司开发的一种高选择性环氧化酶-2(COX-2) 抑制剂,2002 年首先在英国上市,2008年在中国上市,用于急性痛风性关节炎的治疗,是目前国内唯一获批用于急性痛风性关节炎的 COX-2抑制剂,商品名为安康信.
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以4-甲磺酰基苯乙酸为起始物料,经制备锂盐与6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯反应制备目标化合物2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮.其合成反应式见下: 2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮的合成反应式
实验操作:
4-甲磺酰基苯乙酸锂
将4-甲磺酰基苯乙酸(100 g,0.47 mol) 和甲醇 (300 ml) 加入反应瓶中,加热至 30 - 35 ℃至全部溶解,滴加一水合氢氧化锂 (21.2 g,0.5 mol) 的甲醇 (200 ml) 溶液,滴毕反应 2 h,降温至 0 - 5 ℃搅拌 2 h,抽滤,滤饼用冰甲醇 (50 ml) 洗涤,80 ℃减压干燥得白色固体 4-甲磺酰基苯乙酸锂(97.6 g,95%),mp>300 ℃. 1 H NMR(400 MHzDMSO-d 6): 7.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz,2H), 3.43(s, 2H), 3.16(s, 3H).
1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-乙酮
氮气保护下,将4-甲磺酰基苯乙酸锂(50 g,0.23 mol) 溶于THF(1000 ml) 中,加热至 65 - 70 ℃,同时滴加1.7 mol/L 叔丁基氯化镁的 THF 溶液 (215 ml,0.36 mol) 和 4(23 g,0.15 mol) 的 THF 溶液 (100 ml),1 h 内滴完,搅拌反应 1 h,降至室温,加水 (500 ml)淬灭反应,加浓盐酸 (75 ml) 搅拌 30 min,分液,水相用甲基叔丁醚 (200 ml×2) 洗涤,加 30%氢氧化钠溶液 (35 ml),30 - 40 ℃搅拌 30 min,抽滤,滤饼水洗至中性,用乙酸乙酯 (150 ml) 重结晶,抽滤,滤饼 50 ℃减压干燥 8 h,得淡黄色固体2-(4-甲磺酰基苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-乙酮(32.5 g,75%),mp 170 - 172 ℃.LC-MS(m/z): 290[M+H]+;1 H NMR(400 MHz,CDCl 3) 9.13(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.17(dd, J=2.4 Hz,8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4 Hz,2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 3.06(s, 3H), 2.65(s, 3H).
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