套细胞淋巴瘤(MCL)常见于中老年,是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL).在美国,其患者人数占据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6%.依鲁替尼(Imbruvica)2013年年底上市,是获准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的第三种药品.依鲁替尼(Ibrutinib)于2014年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格.Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品.FDA于2014年9月批准了罗氏(R℃he)的Gazyva(obinutuzumab),用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL),是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物.而3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺是合成依鲁替尼的关键中间体.
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一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法,具体步骤包括:
在非质子极性溶剂DMF中,加入N-氯代丁二酰亚胺,用热水浴或冰水浴控温,再分批加入碘化钠,搅拌,再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶,升温反应;
反应结束后,加水,温度回至0-5℃搅拌,抽滤,即可得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺.
具体实验步骤:
向四口烧瓶中加入DMF(800ml),加入N-氯代丁二酰亚胺(118.57g,0.888mol),用热水浴或冰水浴控温,温度控制在15℃,再加入NaI(133.11g,0.888mol),加完后搅拌6.0h,再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(100g,0.74mol),加完,升温到100℃.HPLC中控,反应结束.后处理,反应液加入水,降温到0-5℃,抽滤,烘干,得到产物.收率:84%,纯度:99.0%(HPLC).
该制备方法采用一锅反应,降低了生产成本,操作简单,适合于工业化生产.
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