(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸是制备沙库比曲(Sacubitril)的关键中间体.沙库比曲和缬沙坦(Valsartan)以1:1可以组成复方药物Entresto.Entresto是诺华公司开发的一种首创新药,用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数,该药于2015年7月经FDA批准上市.
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步骤一,(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸的制备方法:
向500mL三口瓶中加入20g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸,8g盐酸羟胺,9.5g乙酸钠和无水甲醇,加热至反应完全为止.将反应液浓缩,向浓缩后的残余物中加入水和THF(体积比为7:3)的混合溶剂,充分搅拌并用冰水冷却,过滤,烘干后得类白色固体.重量22.5g.收率98%.核磁数据及色谱分析结果显示产品为顺反构型的混合物,其表征数据... 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3):δppm(Z/E混合物)10.78(br,1H),7.54-7.59(m,4H),7.42-7.45(m,2H),7.278-7.36(m,3H),6.25(brs,1H),4.06和3.74(d,1H),3.60-3.67(m,1H),2.94-2.96和2.74-2.81(m,1H),2.50-2.61(m,1H),2.27-2.43(dd,1H). 13 C-NMR(100MHz,CDCl 3):δppm(主要异构体)180.11,157.60,140.71,139.70,129.55,128.74,127.42,127.22,126.99,37.59,37.36,33.85,17.58δppm(次要异构体)180.74,158.54,140.71,138.91,135.00,129.55,128.74,127.42,127.22,126.99,40.45,36.23,31.33,17.44.MS(M+H):298.1435,理论值:298.1438
步骤二,(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法:
向氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯,30mL甲醇,120mg[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl.用氮气置换釜内空气,然后用氢气置换釜内气体,充氢气至4.0MPa,加热至40度反应.反应完成后,冷却至室温,缓缓放出釜内气体,取出反应液,将反应液浓缩至干,加入3M LiOH,加热回流反应,反应完成后加入二碳酸二叔丁酯,反应完成后用二氯甲烷萃取,水相用6M盐酸调节PH＝2-4,二氯甲烷萃取,萃取液浓缩后得白色固体,收率80%,光学纯度de＝97.8%.
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