泊沙康唑(POS,posaconazole)是目前新发现的第二代三唑类抗真菌药物,因具有广谱,高效和低毒的药效特点而备受青睐.(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯是合成泊沙康唑的重要中间体.本文简述其制备工艺.
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向 500ml 三口瓶中加入(5R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-碘甲基四氢呋喃-3-甲醇异丁酸酯(31.45g,0.074mol)和干燥DMSO(250mL),三氮唑钠(31.45g,0.345mol),室温下搅拌 1h,升温至70-90℃反应24h,HPLC检测原料反应完(<1.5%).反应液冷却到室温后加入饱和冰盐水(600mL),搅拌,用 EA(250mL×2)萃取,水(250mL)洗,旋蒸浓缩,得黄色油状物直接投入下一步反应.向上步油状产物中加入 EtOH(120mL),水 40(mL),NaOH(6.0g,0.15mol),升温,40-65℃反应 3h,TLC 检测(PE:EA=3:1)原料反应完.旋蒸浓缩,加入水(250mL),EA(250mL),分液,水洗 EA 相,干燥,浓缩得20.3g 黄色油状物.将油状粗品过柱纯化(洗脱剂 DCM / MeOH=40:1)得16.0g 淡黄色固体(5R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇,两步收率 73.09%,纯度 98.3%.
向 250ml 三口瓶中加入(5R,3R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-甲基)四氢呋喃-3-甲醇(9.2g,0.031mol),DCM(92mL),搅拌溶清.反应液降温至-15-0℃,缓慢滴加 Et3N(6.62g,0.065mol),TsCl(7.13g,0.037mol),10-30℃搅拌 20min,升温至回流,反应 24h,TLC 检测(DCM:MeOH=25:1)原料完全反应.加入 10%盐酸(50mL),9%NaHCO3(50mL),水(50mL)洗涤,分液得有机相,浓缩得淡黄色固体.向浓缩液中加入DCM(20mL),滴加正庚烷(180mL),0℃结晶 1h,过滤,真空干燥,得10.87g 灰白色固体(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯,收率77.62%,纯度 96.5%. (5R-CIS)-甲苯-4-磺酸 5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯的合成反应式
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