5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸合成奥拉帕尼

5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6)为合成奥拉帕尼的关键中间体.根据文献报道,中间体6的合成共有4条路线.
A1法:邻羧基苯甲醛(2)与亚磷酸二甲酯在氮气保护下反应﹐得到(3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃1-基)磷酸二甲酯(3);3与3氰基-4-氟苯甲醛(4)发生Witting-Hormer反应得到2-氟-5-{3氧代异苯并呋喃基-1(3H)-亚烷基]甲基}苄腈(5);5经氰基水解后,再与水合肼环合制得关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6).
A2法:以3羟基异苯并呋喃1(3H)-酮(9)为起始原料,在甲醇钠和甲磺酸的催化下,与亚磷酸二甲酯反应生成中间体3(室温下反应,产率可高达91%),3在碱性条件下与2-氟5-甲酰基苯甲酸(10)发生Wittig Horner反应后与水合肼经“一锅法”制得关键中间体
A3法:以5溴甲基2-氟苯甲酸甲酯(12)为起始原料,在镁,三乙胺存在下与儿茶酚硼烷发生硼酸化反应,经盐酸酸化后得到中间体3-甲氧羰基-4-氟苄基硼酸(13);13在碳酸钠和钯催化剂作用下与1氯3,4-二氢-4-酞嗪酮经Suzuki偶联反应得到2-氟5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪1-基)甲基]苯甲酸甲酯(14);14经酯水解制得关键中间体5-
A4法:以邻苯二甲酰肼(15)为起始原料,经三氯氧磷氯代得到1-氯3,4-二氢-4-酞嗪酮(16),16在锌粉,1,2-二溴乙烷,三甲基氯硅烷和钯催化剂作用下与2氟5-溴甲基苯甲酸乙酯(17)经Negishi偶联反应得到2-氟5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪1-基)甲基]苯甲酸乙酯(18),18经水解得到关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(6).该方法首次以邻苯二甲酰肼作为起始原料﹐原料易得,绿色环保,反应路线较短,反应条件温和.
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