于冰水浴中,将30mmol 2-溴丙二醛和30mmol 5-氨基吡唑依次加入36ml乙醇中,并搅拌反应5min后,其后逐滴加入4ml 12mmol/ml的浓盐酸,再于室温下反应6h,其后过滤,再用20ml饱和碳酸氢钠溶液,20ml水,6ml乙醇依次洗涤滤饼并重复1次,再于60℃真空干燥12h,得浅棕色固体6-溴吡唑并[1,5-A]嘧啶5.70g(收率:96%).
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1,由于3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺具有如此优越的可修饰特性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注.专利CN201810324819.1提供了一种3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸的合成方法.本发明的合成方法以3氨基-1H-吡唑为原料,与2-溴丙二醛缩合得到6-溴吡唑并[1,5-A]嘧啶,与PdCl2,三乙胺反应得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸甲酯,经水解反应得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸,最后和N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴吡唑并[1,5a]嘧啶-6-甲酸.该合成路线简洁,工艺合理,原料成本低,简单易得,操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可进行3溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸的大规模生产.
2,将式VI所示中间物6-溴吡唑并[1,5-A]嘧啶(40mmol,7.9g)和式VIII所示物质(40mmol,15.5g)置于装有回流冷凝管的250ml圆底烧瓶中,加入碳酸钾(120mmol, 16.6g)及Pd(PPh3)4(4mmol,4.6g),加入二氧六环(120ml)和水(40ml)的混合溶剂,搅拌下氮气置换三次,在氮气保护下加热至110℃,继续搅拌4h,反应结束后,冷却至室温,减压除掉大部分溶剂后,加入100ml水和100ml二氯甲烷萃取,分离有机相,水相用二氯甲烷50mlx3萃取3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤除掉溶剂,残留物用乙酸乙酯/石油醚进行柱分离提纯得淡黄色产物12.9g.该淡黄色产物即为式III-2所示中间体,经计算得知该式III-2所示中间体的收率为85%.
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