2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈

现有合成的缺点
5‑溴‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑在乙腈和水溶剂中,在醋酸钯和三苯基膦催化下和碳酸钾,2‑氯‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷‑2‑基)苯甲腈进行碳碳偶联反应,反应完成加入氨水,过滤干燥得到第二中间体,第二中间体在甲醇中和盐酸进行水解脱保护反应,反应完成加入氨水中和加入水过滤,固体使用水和甲醇洗涤,干燥得到产品;路线用到5‑溴‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑和2‑氯‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二噁硼烷‑2‑基)苯甲腈,这两种原料不易得价格昂贵,产品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈成本较高.
使用4‑乙酰基‑2‑氯苄腈和DMF·DMA加热到100‑110℃,10‑16小时,缓慢加入水打浆,过滤,用水和甲醇重结晶,过滤干燥得到中间体,中间体加入乙醇,水合肼和醋酸回流6‑8小时,浓缩加氢氧化钠中和,冷却打浆,过滤,干燥得到产品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈.该合成路线相对其他路线操作性更简单,但是原料4‑乙酰基‑2‑氯苄腈的市场供应比较少,且价格昂贵,原料成本较高,反应时间长,反应温度高,不适于工业化规模生产.
以4‑溴‑2‑氯苯腈为原材料溶于四氢呋喃在氮气保护下和异丙基氯化镁,甲酰基哌啶反应,后处理柱层析得到第一中间体,第一中间体和磷试剂在四氢呋喃中反应柱层析得到第二中间体,第二中间体和对甲基苯磺酰肼在乙腈中反应,经过氢氧化钠处理,减压浓缩,柱层析分离得到产品.该路线需要用到多次柱层析,导致操作繁琐不易工业化规模生产;同时第一中间体和第二中间体均含醛基,反应过程中不稳定,因此导致产品收率低,三步收率依次为72%,70%和65%.
新合成方法
S1.取20g化合物1a投入含有100m L二氧六环的三口烧瓶中,通入氮气,加入15.3g碳酸钾,0.1g醋酸钯,0.24g三苯基膦和12g乙烯基异丁醚后,升温至75℃反应8h,降温过滤后得含化合物2a的体系;
S2.将步骤S1制得的含化合物2a的体系加入11g30%的盐酸,调p H至2,于45℃下反应12h后,于40℃下真空浓缩至粘稠,加入200m L二氯甲烷后,水洗两次,每次用水100m L,于45℃下浓缩至粘稠,加入20g异己烷,与0℃下析晶5h,过滤后于40℃下干燥得15.1g化合物1,收率为90%,纯度为99.2%;
S3.将步骤S2制得的15.1g化合物1投入100m L四氢呋喃中,加入7.5g甲酸乙酯,分10批共计加入6.3g乙醇钠,于40℃下反应5h得含化合物4a的体系;
S4.向步骤S3制得的含化合物4a的体系中加入6g乙酸中和后,通入氮气保护,滴加3.2g水合肼于60℃下反应4h,于40℃下真空浓缩至粘稠,加入200m L二氯甲烷,水洗两次,每次用水100m L,用5%碳酸氢钠溶液100m L洗涤后,用100m L水洗一次,50℃下浓缩至粘稠,加入10m L乙酸乙酯和15m L异己烷,于0℃下析晶3h,过滤干燥,得14.5g化合物3,即2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈,收率为85%,化合物3的核磁数据:NMR(400MHz;d6‑DMSO):δ6.99(t,1H),7 .62(m,1H),7.89(d,2H),8.15(s,1H),13.29(s,1H);化合物3的纯度为99.8%.
2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成
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