(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物指的是(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸与(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺以1:2比例形成盐得到的物质,一般性状为白色至灰白色固体.
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(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物制备关键在于(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺两种化合物的合成.
合成单体一——(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸
以1-苄基-4-甲基-3-哌啶醇为起始原料,经卤代,甲胺化,手性拆分等反应制备成(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺双盐酸盐产品,同时将拆分母液进行碱化处理,精制纯化后回收得到符合反应要求的(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸产品.该发明的优点在于:合成路线简短,各中间体纯度易于控制,利于控制杂质含量.各步反应工艺操作简便,同时对于使用量大的手性拆分剂可进行回收套用,降低生产成本的同时减少了固体废弃物的产生量,适合于规模化工业生产.
合成单体二——(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺
以a-乙酰-γ-丁内酯为起始原料与碘甲烷反应合成化合物II;化合物II与氢溴酸反应水解溴代化合物III;化合物III再与溴素反应得到二溴代产物IV;化合物IV与苄胺关环得到化合物V;化合物V在转氨酶作用下,甲胺作为氨源,得到ee值99.5%以上的化合物(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐.上述化合物II合成工艺的最佳工艺条件为碳酸钠为催化剂,碘甲烷为甲基化试剂.化合物III的最佳工艺条件氢溴酸既做反应试剂同时也作为溶剂.化合物IV最佳工艺条件酸性条件下溴素溴代得到二溴产物.化合物V的最佳工艺条件是与苄胺直接反应得到产物.化合物I的最佳工艺条件是常温下酶转化得到手性产品.所得化合物经过合适的碱处理即可得到游离胺化合物.
以上述工艺得到两种物质为原料按照以1:2比例成盐便能够得到(2R,3R)-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]丁二酸和 (3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺的化合物,常用于调节药物释放或稳定性.
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