4-联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid)为非甾体抗炎药,其凝胶软膏为一新型透皮吸收制剂,具有较强的镇痛消炎作用,临床上广泛用于变形性关节炎,肩周炎,腱鞘炎,网球肘,腱周炎,肌肉痛,软组织损伤,外伤性肿胀疼痛等的镇痛消炎.4-联苯乙酸为消炎镇痛药物芬布芬的活性代谢产物,其消炎镇痛活性已被肯定.但口服该药易引起各种不良的胃肠道反应,因此将其制成各种透皮吸收剂,选择炎症部位发挥靶向作用,疗效显著.国内外市场上市的剂型为凝胶剂,搽剂,洗剂,贴剂等.
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国内外报道的联苯乙酸合成方法较多,其合成方法都有反应条件苛刻,生产危险系数大,毒性大,三废难处理,产品杂质多等特点.通过对比研究并结合国内原料试剂供应情况,重点研究两条合成路线:以联苯,甲醛,和盐酸为起始原料,经氯甲基化生成4-苯基苄基氯(2),4-苯基苄基氯与镁生成格式试剂,再与二氧化碳作用,最后水解得联苯乙酸,见
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4-联苯乙酸的合成路线1
该合成路线格式试剂的制备需在无水乙醚中进行,并严格控制反应体系中的水分,反应条件苛刻,大量使用乙醚易燃烧爆炸,不利于工业化生产.
另一路线是4-苯基苄基氯与氰化钠腈TEBA催化反应得到联苯乙腈,最后经酸水解得联苯乙酸,见
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4-联苯乙酸的合成路线2
以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂,以Cu(OAc)2/DMF为催化体系,将4-苯基苄基氯氰化,反应液调酸后即可完成联苯乙腈的水解,制得联苯乙酸.K4[Fe(CN)6]常用作食盐抗结剂,近年作为氰化试剂用于芳卤氰化或苄卤氰化具有低毒,高收率的特点.本方法回避了剧毒的氰化钠,在同一反应器先后完成了氰化和水解两个反应,反应总收率达到82%,具有一定的工业应用价值,合成路线见
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4-联苯乙酸的合成路线3
具体步骤为在装有搅拌器,温度计和导气管的反应瓶中投入4-苯基苄基氯(46.8 g,0.2 mol),DMF(200mL),搅拌使固体溶解,再投入K4[Fe(CN)6](25.3 g,0.06 mol),Cu(OAc)2(5.43 g,0.03 mol),氮气保护下加热至130℃,反应6 h,冷却至室温,滴入55%硫酸(90 g),加热至60℃,反应1.5 h,静置过夜.次日,加入200 mL蒸馏水稀释,以乙酸乙酯提取,合并提取液,浓缩至干,以异丙醇重结晶2次,真空干燥,得4-联苯乙酸白色片状结晶(40.1 g,82%),mp 163-164℃.样品红外测试IR(KBr)ν(cm-1):3089,3027,2958,2650,1686,1257,与已知结构相符.
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