罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是由珐博进(FibroGen)公司研发的一种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)活性的小分子抑制剂,在临床上用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病引起的贫血.此外,罗沙司他在神经疾病,眼病以及组织和器官损伤的治疗上也有一定的应用前景.2018年12月17日,国家药品监督管理局(NMPA)批准1类新药罗沙司他胶囊(商品名: 爱瑞卓)上市.
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2014年,原研FibroGen公司报道了一条以5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(19)为原料的改进路线(Scheme 1-4).在CuBr(溴化亚铜)为催化剂,Acetylacetone(乙酰丙酮)为配体的条件下,19与PhOH(苯酚)发生Ullmann偶联反应制得20,收率达72%.在 B(OMe) 3 (硼酸三甲酯)作 Lewis酸催化剂和Ph;PClb(二氯三苯基磷)作相转移催化剂的条件下,20与S℃l2反应生成2-氯甲基-4-苯氧基苯甲酰氯,随后经甲醇酯化得到21.21以K 2 CO 3 为碱,Nal(碘化钠)为催化剂,与 Ts-Gly-OMe(N-对甲苯磺酰基甘氨酸甲酯)发生亲核取代反应生成(22).再在 NaOMe-MeOH(甲醇钠-甲醇)条件下发生Claisen酯缩合反应构建得到异喹琳环,至反应完全后,在冰醋酸和水存在下,脱去对甲苯磺酰基得到4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯23.4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯23在乙酸条件下,与双-二甲氨基甲烷发生反应,使得异喹啉环的1位被二甲氨基甲基取代.后经乙酸酐作用,异喹啉环4位的羟基部分发生酯化反应,1位的二甲氨基甲基发生亲核取代反应,形成乙酰氧基甲基,由此得到不同比例的25和25的4位被酯化产物,其中的酯化产物可在 DMF (N, N-二甲基甲酰胺)中通过Mropholine(吗啉)转化成25.通过Pd/C加氢还原反应,把25的1位还原为甲基生成11.11在 NaOMe-MeOH条件下,与Glycine酰胺化,再用乙酸酸化得到目标产物1罗沙司他.
该路线无需色谱法分离,总收率约为26%,避免使用P℃l,POBr 3 ,BuLi等试剂,有利于工业化生产.其创新点在于用Claisen 酯缩合构建异喹啉环以及异喹啉环1位的甲基取代.
此外,基于4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯23为原料,韩瑞燕等也报道了与路线四相类似的合成方法制备罗沙司他.而上海医药集团则以4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸甲酯23为起始原料改进了路线四中C-1位甲基化的方法,提出了另一条合成路线(Scheme1-5).以DBDMH(二溴海因)为溴代试剂,先低温后回流反应得到26.26在K 3 PO 4 (磷酸三钾)和2-Methoxyethanol(乙二醇甲醚)体系下,以Pd(Ph 3 P) 4 为催化剂与CH 3 B(OH) 2 (甲基硼酸)反应,1位发生甲基化得到11.11与Gly-OMe·HCl酰胺化后,水解得到目标产物1.该制备方法共4步,总收率约为48%.方法简单,适合工业化生产.不足之处在于其原料并不易得.
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