25-羟基维生素D3是维生素D3的衍生物,是一种保持骨骼健康的重要营养素,在刺激肠道吸收钙,调节骨钙和促进磷的吸收方面比维生素D3更有价值.与维生素D3相比,因增加了一个羟基水溶性增强,在血液中流通更容易,在血清中的含量是维生素D3的3.1倍,生物活性是维生素D3的20-40倍,比维生素D3更容易吸收,可以从肠道直接吸收进入血液循环等.现代研究表明,25-羟基维生素D3在血浆中的含量,是机体维生素D3营养状态的指示剂,但通过提高日粮中维生素D3水平无法达到同样效果[1,2].
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自1978年以来,罗氏/帝斯曼虽然已经逐步实现工业规模的半合成路线生产维生素D类,但却直到1995年,他们才基于D.R.Andrews等人的方法,实现商业化半合成25-羟基维生素D3.换句话说,25-羟基维生素D3的合成并非想像的那般容易,而至今25-羟基维生素D3主要是通过化学半合成制得,且普遍以两种路线为主,即先开环法和后开环法.
先开环法
2014年,德国BASF科学家Bernd Schaefer编著一书,该书在7.2章节描述25-羟基维生素D3的化学半合成方法——先开环法,该法简述...
(1)以麦角甾醇为原料,经过光照开环,加热重排得到前维生素D2,即麦角钙化醇(文中未提供收率);
(2)再用叔丁基二甲基氯硅烷上羟基保护,同时用SO2保护共轭双键,该步收率97%;
(3)接着用O3氧化断开链上双键获得目标醛,再用NaBH4还原为伯醇,该步收率87%;
(4)还原产物脱SO2双烯保护基,该步收率仅仅47%;
(5)脱保护后用对苯磺酰氯进行磺酰化,酰化收率仅58%;
(6)酰化产物再与C5片段格氏试剂发生格氏反应,之后进行脱硅醚保护基制得25-羟基维生素D3,该步收率为82%.前两步未提及收率,而后五步的总收率仅为22%.BASF和罗氏主要以该路线进行合成25-羟基维生素D3.化学反应路线如
所示.
25-羟基维生素D3化学反应路线
David R.Andrews等人于1986年以麦角甾醇为起始原料,先开环获得维生素D2(该步不提供反应实例),再对VD2共轭双键保护,保护收率86%,同时硅醚化保护羟基,再进行臭氧化分解反应等一系列操作,对这些反应步骤进行详细的综述分析,同时给出相应的实例,这是先开环法比较全面的文献.
1995年,Percy S.Mawhand等人以维生素D2为起始原料合成25-羟基维生素D3,维生素D2使用SO2对共轭双键进行保护,再对环上羟基进行硅醚化保护,以97%收率获得相应中间体;接着对该中间体进行臭氧化分解并还原,以87%收率获得相应的还原产物;再用碘单质与三苯基膦处理还原产物以71%收率得到碘代物;碘代物在碳酸氢钠乙醇溶液中脱去双键保护基,以92%收率获得开环的硅醚碘化物;该硅醚碘化物与丙烯甲酮(或丙烯酸乙酯)在六水合氯化镍/Zn存在下,于吡啶中缩合并以73%收率获得相应的酮,最后酮与甲基格氏试剂反应得到目标产物25-羟基维生素D3.
Gilles和Chambournier于1999年以麦角甾醇为起始原料,先光照开环异构合成维生素D2,并给出相应的实例,然而仅以44%-51%的收率获得维生素D2(以麦角甾醇计),收率极低,工业化价值较小.
后开环法
2012年,日本信一郎等人以麦角甾醇为起始原料,合成25-羟基维生素D3,即后开环法,简述...
(1)以麦角甾醇为起始原料,先羟基硅醚化保护,再用苯肼保护共轭双键,得到麦角甾硅醚肼(两步合并收率为76%);
(2)麦角甾硅醚肼臭氧化分解得到醛(该步收率84%),再用还原剂氢化铝锂还原去双烯保护得到硅醚醇(该步收率85%);
(3)麦角甾硅醚醇用酰氯酯化羟基得到酯(该步收率92%),酯与C5格氏试剂反应得到相应的C27片段;
(4)再经去保护(该步收率94%),开环,异构等步骤得到目标产物25-羟基维生素D3(开环异构收率仅为25%).该方法从麦角甾醇一直到开环前,各步骤收率均较高(开环前总收率约47%),但光照开环异构收率仅25%,导致总收率低至11.73%,使得该路线丧失原有竞争力,若光照开环步骤收率提高至45%以上,后开环法则比先开环法优势大增.化学反应路线如
所示.
25-羟基维生素D3化学反应路线二
根据近几十年的文献分析比较,以麦角甾醇为起始原材料,综合各个研究者的优势,避开劣势.后开环法理论上可以做到25-羟基维生素D3总收率为35%-41%,而先开环法总收率仅能做到19.8%.从工艺实施,环境保护,经济效益等方面进行分析,后开环法均具备不可替代的优势,更具有深入探讨研究的意义.
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