2-溴-6-羟基苯甲醛

目前,2-溴-6-羟基苯甲醛的主要合成方法有以下四种:(1)以间溴苯酚为原料,强碱条件下与氯仿反应,生成2-溴-6-羟基苯甲醛,收率35%;(2)以间溴苯酚为原料,在氢化钠作用下,与N,N-二乙基氯甲酰胺进行保护反应,再-78℃下与二异丙基氨基锂反应,然后与N,N-二甲基甲酰胺反应上醛基,最后经酸性水解得到2-溴-6-羟基苯甲醛;(3)以间氟溴苯原料,-78℃下与二异丙基氨基锂反应,再与N,N-二甲基甲酰胺反应上醛基,然后甲醇钠反应,甲氧基将氟取代下来,最后再三溴化硼脱甲基,生成2-溴-6-羟基苯甲醛;(4)以2-甲氧基苯甲醛为原料,先进行醛基保护,再用叔丁基锂拔氢上溴,最后再三溴化硼脱甲基得到2-溴-6-羟基苯甲醛,总收率小于50%.
上述合成方法中,第一种方法尽管路线短,但是收率低,反应选择性差.第二种方法,第三种方法和第四种方法,均路线较长,需要使用危险的有机锂试剂和苛刻的超低温无水无氧条件,反应总收率也不高.
为了克服上述缺陷,有关研究提供一种改进合成2-溴-6-羟基苯甲醛的方法.以2,6-二溴苯甲醛为原料,经醛基保护,再硼化及双氧水氧化生成2-溴-6-羟基苯甲醛.该方法步骤短,收率高,反应条件温和,采用了1,3-丙二醇为醛基保护基,采用异丙基格氏试剂为溴交换试剂,两个技术措施均增加了溴代反应位阻,即使增大格氏试剂当量,也具有很好的选择性,只交换一个溴原子,发生两个溴原子交换副反应不超过5%.同时该方法避免了文献方法收率低,反应条件苛刻的问题,具有潜在技术优势,适合工业化放大生产.

合成2-溴-6-羟基苯甲醛的工艺方法,具体包括以下步骤:
步骤a:将2,6-二溴苯甲醛,甲苯,1,3-丙二醇和浓硫酸升温回流分水,反应完毕,降至室温,加入甲醇钠中和,减压蒸馏得到中间体a;
步骤b:将中间体a和四氢呋喃降温至-10℃至5℃,加入异丙基格氏试剂,格氏交换完毕,接着加入硼酸三烷基酯保温反应;盐酸淬灭,有机溶剂萃取分液,蒸干得到中间体b;
步骤c:将中间体b加入醇/水混合溶剂和铜催化剂,加入双氧水反应;硫代硫酸钠溶液淬灭,萃取分液,加入有机溶剂打浆,过滤得到2-溴-6-羟基苯甲醛.
整个合成过程,需要注意的是:
步骤a中,甲醇钠为甲醇钠固体或30%甲醇钠甲醇溶液,2,6-二溴苯甲醛与浓硫酸质量比为1:0.01-0.1,2,6-二溴苯甲醛与1,3-丙二醇摩尔比为1:1-2.5;步骤b中,中间体a,异丙基格氏试剂与硼酸三烷基酯摩尔比为1:1-2.5:1-2.5,有机溶剂为乙酸乙酯,二氯甲烷,乙醚,甲苯或甲基叔丁基醚,醇/水混合溶剂为甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂;步骤c中,醇/水混合溶剂中,醇和水质量比为1:0.75-1.25,铜催化剂为氯化亚铜,溴化亚铜或碘化亚铜,中间体b,铜催化剂与双氧水摩尔比为1:0.005-0.05:1-1.5,有机溶剂为正己烷或正庚烷.
上述合成方法工艺操作简单,不需要-78℃超低温反应条件,节约能源,不使用易自燃的叔丁基锂等危险试剂,具有安全保障.采用1,3-丙二醇为醛基保护基和异丙基格氏试剂为溴交换试剂,两个技术措施均增加了溴代反应位阻,即使增大格氏试剂当量,也具有很好选择性,只交换一个溴原子,发生两个溴原子交换副反应不超过5%.该方法避免了其他文献方法收率低,反应条件苛刻,工艺危险等级高等缺点,具有潜在技术优势,适合工业化放大生产.
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